Asetilkolinesterase
Asetilkolinesterase mengatalisis hidrolisis asetilkolina menjadi ion asetat dan kolina.
Pengidentifikasi
Nomor EC	3.1.1.7
Nomor CAS	9000-81-1
Basis data
IntEnz	tinjauan IntEnz
BRENDA	entri BRENDA
ExPASy	tinjauan NiceZyme
KEGG	entri KEGG
MetaCyc	jalur metabolik
PRIAM	profil
Struktur PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontologi Gen	AmiGO / EGO
Pencarian PMC artikel PubMed artikel NCBI protein

Asetilkolinesterase (Bahasa Inggris: acetylcholinesterase, disingkat AChE)^[1] atau asetilkolina asetilhidrolase, yang juga dikenal sebagai AChase atau asetilhidrolase—adalah jenis utama enzim kolinesterase di dalam tubuh, yang pada manusia dikodekan oleh gen ACHE. Enzim ini mengkatalisis pemecahan asetilkolina dan beberapa ester kolina lainnya yang berfungsi sebagai neurotransmiter:

asetilkolina + H₂O = kolina + asetat

Enzim ini terutama ditemukan pada sambungan neuromuskular dan sinapsis kimiawi tipe kolinergik, aktivitasnya berfungsi untuk menghentikan transmisi sinaptik kolinergik. Enzim ini termasuk dalam keluarga enzim karboksilesterase. Enzim ini merupakan target utama penghambatan oleh senyawa organofosforus, seperti agen saraf dan pestisida.

Struktur dan mekanisme enzim

AChE adalah hidrolase yang menghidrolisis ester kolina. Enzim ini memiliki aktivitas katalitik yang sangat tinggi—setiap molekul AChE menguraikan sekitar 5.000 molekul asetilkolina (ACh) per detik,^[3] mendekati batas yang dimungkinkan oleh difusi substrat.^[4][5] Situs aktif AChE terdiri dari dua sub-situs: situs anionik dan sub-situs esteratik. Struktur dan mekanisme kerja AChE telah dipahami melalui analisis struktur kristal enzim tersebut.^[6][7]

Sub-situs anionik mengakomodasi gugus amina kuaterner bermuatan positif pada asetilkolina, serta substrat dan penghambat kationik lainnya. Substrat kationik tidak diikat oleh asam amino bermuatan negatif pada situs anionik, melainkan melalui interaksi dengan 14 residu aromatik yang melapisi gorge menuju situs aktif.^[8][9][10] Ke-14 asam amino pada celah aromatik tersebut sangat terkonservasi di berbagai organisme.^[11] Di antara asam amino aromatik tersebut, triptofan 84 memegang peranan krusial; substitusinya dengan alanina menyebabkan penurunan reaktivitas hingga 3.000 kali lipat.^[12] Celah tersebut memiliki kedalaman sekitar 20 angstrom dan lebar lima angstrom.^[13]

Sub-situs esteratik, tempat asetilkolina dihidrolisis menjadi asetat dan kolin, mengandung triad katalitik yang terdiri dari tiga asam amino: serina 203, histidina 447, dan glutamat 334. Ketiga asam amino ini serupa dengan triad pada protease serina lainnya, namun berbeda karena glutamat merupakan anggota ketiga, bukan aspartat. Selain itu, triad ini memiliki kiralitas yang berlawanan dengan triad pada protease lainnya.^[14] Reaksi hidrolisis ester karboksil menghasilkan pembentukan kompleks asil-enzim dan kolina bebas. Selanjutnya, kompleks asil-enzim mengalami serangan nukleofilik oleh molekul air—yang dibantu oleh gugus histidina 440—sehingga melepaskan asam asetat dan meregenerasi enzim bebas tersebut.^[15][16]

Organisme

AChE ditemukan pada banyak organisme termasuk manusia, mamalia, invertebrata, dan tumbuhan.^{[17][18][19][20]}

Pada manusia, AChE merupakan enzim kolinergik yang berperan dalam hidrolisis neurotransmiter asetilkolina (ACh) menjadi komponen penyusunnya, yaitu kolina dan asetat. Secara umum pada manusia dan mamalia, AChE terutama berperan dalam menghentikan transmisi impuls pada sinapsis kolinergik melalui hidrolisis cepat neurotransmiter asetilkolina.^[17] Pada invertebrata, AChE memainkan peran serupa dalam proses konduksi saraf di sambungan neuromuskular. Enzim ini biasanya terletak pada membran hewan-hewan tersebut dan mengendalikan arus ion pada membran yang dapat tereksitasi.^[19][20]

Pada tumbuhan, fungsi biologis AChE kurang dipahami dengan jelas, dan keberadaannya diketahui melalui bukti tidak langsung mengenai aktivitasnya. Sebagai contoh, sebuah studi terhadap Solanum lycopersicum (tomat) mengidentifikasi 87 gen SlAChE yang mengandung domain lipase/asilhidrolase GDSL. Studi tersebut juga menunjukkan adanya regulasi naik dan turun pada gen-gen SlAChE dalam kondisi cekaman salinitas.^[17]

Beberapa fungi laut diketahui menghasilkan senyawa yang menghambat AChE. Namun, peran spesifik dan mekanisme kerja AChE pada fungi belum dipelajari sebaik pada manusia dan mamalia. Keberadaan dan peran AChE pada bakteri belum terdokumentasi dengan baik.^[20]

Fungsi biologis

Selama transmisi saraf, ACh dilepaskan dari neuron prasinaptik ke dalam celah sinaptik dan berikatan dengan reseptor ACh pada membran pascasinaptik, sehingga meneruskan sinyal dari saraf. AChE terkonsentrasi di celah sinaptik, tempat enzim ini menghentikan transmisi sinyal dengan menghidrolisis ACh.^[3] Kolina yang dibebaskan diserap kembali oleh neuron prasinaptik, dan ACh disintesis melalui penggabungan dengan asetil-KoA berkat kerja enzim kolina asetiltransferase.^[21][22]

Relevansi dengan penyakit

Obat atau toksin yang menghambat AChE menyebabkan persistensi konsentrasi ACh yang tinggi di dalam sinapsis, yang berujung pada peningkatan sinyal kolinergik di dalam sistem saraf pusat, ganglia otonom, dan sambungan neuromuskular.^[23]

Penghambat AChE yang bersifat ireversibel dapat menyebabkan kelumpuhan otot, kejang, penyempitan bronkus, dan kematian akibat asfiksia. Organofosfat, yaitu ester dari asam fosfat, merupakan golongan penghambat AChE ireversibel.^[24] Pemecahan OP oleh AChE menyisakan gugus fosforil pada situs esteratik; gugus ini lambat terhidrolisis (memakan waktu hingga hitungan hari) dan dapat terikat secara kovalen. Penghambat AChE ireversibel telah digunakan dalam insektisida (misalnya malation) dan gas saraf untuk peperangan kimia (misalnya sarin dan VX). Karbamat, yaitu ester dari asam N-metilkarbamat, adalah penghambat AChE yang terhidrolisis dalam hitungan jam dan telah digunakan untuk tujuan medis (misalnya fisostigmin untuk pengobatan glaukoma). Penghambat reversibel menempati situs esteratik dalam waktu singkat (detik hingga menit) dan digunakan untuk mengobati berbagai penyakit sistem saraf pusat. Tetrahidroaminoakridina (THA) dan donepezil telah disetujui oleh FDA untuk meningkatkan fungsi kognitif pada penyakit Alzheimer. Rivastigmin juga digunakan untuk mengobati Alzheimer dan demensia tubuh Lewy, sedangkan piridostigmin bromida digunakan untuk mengobati miastenia gravis.^{[25][26][27][28][29][30]}

Salah satu penghambat endogen AChE pada neuron adalah mikroRNA Mir-132, yang dapat membatasi peradangan di otak dengan membungkam ekspresi protein ini dan memungkinkan ACh bekerja dalam kapasitas antiinflamasi.^[31]

Telah terbukti pula bahwa bahan aktif utama dalam Cannabis, yaitu tetrahidrokanabinol, merupakan penghambat kompetitif bagi asetilkolinesterase.^[32]

Distribusi

AChE ditemukan pada berbagai jenis jaringan penghantar: saraf dan otot, jaringan sistem saraf pusat dan tepi, serabut motorik dan sensorik, serta serabut kolinergik dan nonkolinergik. Aktivitas AChE lebih tinggi pada neuron motorik dibandingkan pada neuron sensorik.^[33][34][35]

Asetilkolinesterase juga ditemukan pada membran sel darah merah; di sana, berbagai bentuk enzim ini membentuk antigen golongan darah Yt.^[36]

Gen AChE

Pada manusia dan mamalia, asetilkolinesterase dikodekan oleh satu gen AChE tunggal, sedangkan beberapa invertebrata memiliki banyak gen asetilkolinesterase. Perlu dicatat bahwa manusia dan vertebrata tingkat tinggi juga mengodekan paralog yang berkerabat dekat, yaitu BCHE (butirilkolinesterase), yang memiliki identitas asam amino sebesar 50% terhadap ACHE.^[37] Keragaman produk transkripsi dari satu-satunya gen ini muncul akibat penjalinan mRNA alternatif dan asosiasi pascatranslasi antara subunit katalitik dan struktural. Terdapat tiga bentuk yang diketahui: T (tail atau ekor), R (read-through), dan H (hidrofobik).^[38]

Tata nama

Variasi tata nama ACHE dan kolinesterase secara umum dibahas pada bagian Kolinesterase § Jenis dan tata nama

Penghambat

Untuk asetilkolinesterase (AChE), penghambat reversibel adalah penghambat yang tidak berikatan secara ireversibel dengan AChE maupun menonaktifkannya.^[41] Obat-obatan yang menghambat asetilkolinesterase secara reversibel sedang diteliti sebagai pengobatan antara lain untuk penyakit Alzheimer dan miastenia gravis. Contohnya meliputi takrina dan donepezil.^[42]

Paparan terhadap penghambat asetilkolinesterase merupakan salah satu dari beberapa penjelasan yang diteliti terkait gejala kognitif kronis yang dialami para veteran setelah kembali dari Perang Teluk. Para tentara diberi dosis AChEI piridostigmin bromida (PB) sebagai perlindungan terhadap senjata agen saraf. Dengan mempelajari kadar asetilkolina menggunakan mikrodialisis dan HPLC-ECD, para peneliti di Fakultas Kedokteran Universitas South Carolina menemukan bahwa, jika dikombinasikan dengan faktor stres, PB dapat memicu respons kognitif.^[43]

• Fitokanabinoid^[44]
  • Kanabidiol
  • Δ⁸-Tetrahidrokanabinol
  • Kanabigerol
  • Asam kanabigerolat
  • Kanabisitran
  • Kanabidivarin
  • Kanabikromena
  • Kanabinol

Lihat juga

• Kolinesterase

Referensi

Bacaan lanjutan

Pranala luar

• ATSDR Case Studies in Environmental Medicine: Cholinesterase Inhibitors, Including Insecticides and Chemical Warfare Nerve Agents Diarsipkan April 27, 2024, di Wayback Machine. U.S. Department of Health and Human Services
• Proteopedia Acetylcholinesterase
• Proteopedia AChE_inhibitors_and_substrates
• Proteopedia AChE_inhibitors_and_substrates_(Part_II)
• Proteopedia AChE bivalent inhibitors AChE_bivalent_inhibitors AChE bivalent inhibitors
• Acetylcholinesterase: A gorge-ous enzyme—PDBe
• Acetylcholinesterase—RCSB PDB
• Lokasi genom ACHE manusia dan halaman rincian gen ACHE dalam UCSC Genome Browser.
• Templat:PDBe-KB2

Templat:Esterases Templat:Enzymes Templat:Acetylcholine metabolism and transport modulators