Sejarah
Obat ini dikembangkan oleh beberapa perusahaan di seluruh dunia, termasuk pemegang paten aslinya yakni Marnac,[11] InterMune (sekarang bagian dari Roche), Shionogi, dan GNI Group.
Pada bulan Agustus 2023, anak perusahaan Roche, Genentech, menggugat Novartis di pengadilan New Jersey. Gugatan tersebut menegaskan bahwa anak perusahaan Novartis, Sandoz, tidak mengajukan permohonan lisensi ketika mulai menjual pirfenidon di pasar AS. Esbriet memiliki pendapatan sebesar $740 juta di pasar AS (2021), dan Genentech menuduh bahwa penjualan pirfenidon yang melanggar hukum oleh Sandoz telah menyebabkan "kerugian finansial yang signifikan."[12]
Studi praklinis pada model fibrosis
Pada model hewan, pirfenidon menunjukkan aktivitas antifibrotik sistemik dan telah terbukti mengurangi indeks biokimia dan histopatologi fibrosis paru-paru, hati, jantung, dan ginjal.[13]
Pirfenidon menunjukkan efek antifibrotik yang konsisten pada beberapa model hewan fibrosis paru.[14][15][16][17][18] Dari semua model tersebut, model bleomisin merupakan model fibrosis paru yang paling banyak digunakan. Dalam model ini, pemberian bleomisin menyebabkan stres oksidatif dan peradangan akut, dengan timbulnya fibrosis paru berikutnya pada sejumlah spesies hewan termasuk mencit dan hamster.[13][16] Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pirfenidon melemahkan fibrosis paru yang diinduksi bleomisin.[14][15][18][19][20][21] Satu penelitian menyelidiki efek pirfenidon selama periode 42 hari setelah pemberian bleomisin berulang.[15] Pemberian pirfenidon meminimalkan edema paru dini dan fibrosis paru ketika pengobatan dimulai bersamaan dengan kerusakan paru. Penelitian ini mengevaluasi ekspresi protein paru dan menemukan pengobatan pirfenidon menormalkan ekspresi protein proinflamasi dan fibrogenik. Penurunan fibrosis paru yang serupa diamati ketika pengobatan pirfenidon ditunda hingga fibrosis paru terjadi dan berkembang,[14] yaitu ketika diberikan dalam regimen pengobatan terapeutik, bukan profilaksis.
Efek antifibrotik pirfenidon telah dibuktikan lebih lanjut dalam model hewan fibrosis jantung,[22][23][24] ginjal,[25][26] dan hati,[27][28][29] serta kontraktur Dupuytren.[30] Dalam model ini, pirfenidon menunjukkan kemampuan yang konsisten untuk mengurangi fibrosis dan ekspresi mediator fibrogenik.[31]
Pirfenidon juga telah terbukti menghambat sinoviosit dan osteoblas mirip fibroblas spondiloartritis secara in vitro.[32]
Uji klinis pada fibrosis paru idiopatik
Efikasi klinis pirfenidon telah dipelajari dalam tiga studi [[Tahap-tahap penelitian klinis|Fase III, acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada pasien dengan fibrosis paru idiopatik.[33][34]
Uji klinis Fase III pertama untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan pirfenidon untuk pengobatan pasien dengan fibrosis paru idiopatik dilakukan di Jepang. Uji klinis ini merupakan uji klinis multisenter, acak, tersamar ganda, di mana 275 pasien dengan fibrosis paru idiopatik secara acak ditugaskan untuk menerima pirfenidon 1800 mg/hari (110 pasien), pirfenidon 1200 mg/hari (56 pasien), atau plasebo (109 pasien), selama 52 minggu. Pirfenidon 1800 atau 1200 mg/hari mengurangi penurunan rata-rata kapasitas vital dari awal hingga minggu ke-52 dibandingkan dengan plasebo. Kelangsungan hidup bebas perkembangan juga ditingkatkan dengan pirfenidon dibandingkan dengan plasebo.[33]
Dua studi Fase III acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo dilakukan di sebelas negara di Eropa, Amerika Utara, dan Australia. Pasien dengan fibrosis paru idiopatik secara acak ditugaskan untuk pengobatan dengan pirfenidon oral atau plasebo selama minimal 72 minggu. Dalam studi 004, pirfenidon mengurangi penurunan kapasitas vital paksa. Perubahan rata-rata FVC pada minggu ke-72 adalah -8% pada kelompok pirfenidon 2403 mg/hari dan -12,4% pada kelompok plasebo, dengan perbedaan 4,4%. Tiga puluh lima (20%) dari 174 pasien versus 60 (35%) dari 174 pasien, mengalami penurunan kapasitas vital paksa setidaknya 10%. Dalam studi 006, perbedaan antar kelompok dalam perubahan kapasitas vital paksa pada minggu ke-72 tidak signifikan secara statistik. Rata-rata perubahan kapasitas vital paksa (FVC) pada minggu ke-72 adalah -9% pada kelompok pirfenidon dan -9,6% pada kelompok plasebo. Perbedaan antar kelompok dalam perubahan kapasitas vital paksa yang diprediksi pada minggu ke-72 tidak signifikan.[34]
Pada bulan Mei 2014, hasil uji coba acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo lainnya yang melibatkan 555 pasien dipublikasikan. Hasil tersebut mengonfirmasi pengamatan dari studi klinis sebelumnya bahwa pirfenidon secara signifikan mengurangi perkembangan fibrosis paru idiopatik yang diukur dengan perubahan persentase kapasitas vital paksa yang diprediksi dari awal hingga minggu ke-52. Selain itu, efek pengobatan yang signifikan ditunjukkan pada kedua titik akhir sekunder utama, yaitu perubahan jarak uji jalan enam menit dan kelangsungan hidup bebas perkembangan. Analisis pra-spesifik dari populasi gabungan 1.247 subjek dari tiga studi menunjukkan bahwa risiko kematian karena semua penyebab berkurang sebesar 48% pada kelompok pirfenidon dibandingkan dengan kelompok plasebo.[35]
Tinjauan oleh Cochrane Collaboration menyimpulkan bahwa pirfenidon tampaknya meningkatkan kelangsungan hidup bebas perkembangan, dan dengan efek yang lebih rendah, fungsi paru pada pasien dengan fibrosis paru idiopatik. Studi acak yang membandingkan obat nonsteroid dengan plasebo atau steroid pada pasien dewasa dengan fibrosis paru idiopatik disertakan. Empat uji coba terkontrol plasebo untuk pengobatan pirfenidon ditinjau, yang melibatkan total 1.155 pasien. Hasil metaanalisis menunjukkan bahwa pirfenidon secara signifikan mengurangi risiko progresi penyakit sebesar 30%. Selain itu, metaanalisis dari dua studi Jepang tersebut mengonfirmasi efek menguntungkan pirfenidon terhadap perubahan kapasitas vital dari awal dibandingkan dengan plasebo.[36]
Proses regulasi
Pada bulan Mei 2010, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menolak menyetujui penggunaan pirfenidon untuk pengobatan fibrosis paru idiopatik, dan meminta uji klinis tambahan.[37] Pada bulan Desember 2010, panel penasihat untuk Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) merekomendasikan persetujuan obat ini.[8] Pada bulan Februari 2011, Komisi Eropa memberikan otorisasi pemasaran di semua 27 negara anggota UE dan Badan Pengawas Obat dan Makanan Cina memberikan persetujuan pada bulan September 2011. Setelah itu, uji coba Fase III acak diselesaikan di AS pada tahun 2014,[38] dengan persetujuan regulasi di AS segera setelahnya.
Pada bulan Oktober 2010, Perusahaan India Cipla meluncurkan obat ini dengan merek Pirfenex, dan laboratorium MSN meluncurkannya dengan merek Pulmofib. Obat ini disetujui untuk digunakan di Uni Eropa pada tahun 2011, dengan merek Esbriet;[8] disetujui di Kanada pada tahun 2012 dengan nama yang sama; dan disetujui di Amerika Serikat pada bulan Oktober 2014, juga dengan merek Esbriet. Pada bulan September 2011, Badan Pengawas Obat dan Makanan Cina memberikan persetujuan obat baru pirfenidon di Cina kepada GNI Group Ltd,[39] dan kemudian persetujuan produksi pada tahun 2013, dengan merek Etuary.[40]
Pada tahun 2014, obat ini disetujui di Meksiko dengan merek KitosCell LP, yang diindikasikan untuk fibrosis paru dan fibrosis hati.[41] Di Meksiko, obat ini juga telah disetujui dalam bentuk gel untuk pengobatan luka kronis dan cedera kulit, dan bentuk oralnya disetujui untuk pengobatan fibrosis paru dan fibrosis hati.[41][42]
Efek samping
Kulit
Pirfenidon diketahui menyebabkan reaksi fotosensitivitas, ruam, gatal, dan kulit kering. Pasien biasanya disarankan untuk menghindari paparan langsung sinar matahari, termasuk lampu matahari, dan menggunakan pakaian pelindung serta tabir surya. Reaksi fotosensitivitas yang berkelanjutan biasanya ditangani dengan penyesuaian dosis dan penghentian sementara pengobatan jika diperlukan, disertai pengobatan simtomatik lokal.[46]
Disfungsi hati
Pirfenidon dapat meningkatkan kadar enzim hati, terutama aspartat transaminase, alanina transaminase, dan gamma glutamil transpeptidase; pemantauan berkala kadar enzim hati diperlukan selama terapi: sekali sebelum memulai terapi, pemantauan bulanan hingga 6 bulan setelah memulai terapi, dan 3 bulan setelahnya. Kewaspadaan ekstra diperlukan saat meresepkan obat ini pada pasien dengan gangguan hati dan pada pasien yang secara bersamaan mengonsumsi penghambat CYP1A2. Obat ini dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan hati berat.[46]
Pusing dan kelelahan
Pusing dan kelelahan telah dilaporkan pada pasien yang menjalani pengobatan pirfenidon. Pusing biasanya membaik, meskipun pasien harus mengetahui bagaimana reaksi mereka terhadap pirfenidon sebelum melakukan aktivitas yang membutuhkan kewaspadaan atau koordinasi mental. Jika parah, penyesuaian dosis atau penghentian pengobatan mungkin diperlukan.[46]
Penurunan berat badan
Penurunan berat badan telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan pirfenidon. Dokter harus memantau berat badan pasien dan mendorong peningkatan asupan kalori jika perlu.[46]
