Gatal parah

Pati hidroksietil telah diamati menyebabkan gatal parah, atau gatal setelah pemberian. Hal ini dapat terjadi bahkan pada dosis serendah 400 mg/kg dosis kumulatif, dan dianggap mungkin terjadi pada dosis berapa pun, meskipun menjadi lebih umum pada dosis kumulatif yang lebih tinggi. Dalam tinjauan akumulasi pati hidroksietil dalam jaringan tubuh, ditemukan bahwa sekitar 15% pasien yang diberi obat ini memiliki endapan obat di kulit mereka. Endapan ini lebih umum terjadi pada dosis kumulatif yang lebih tinggi, dan dalam beberapa kasus bertahan selama 4-8 tahun atau lebih setelah pemberian terakhir. Diperkirakan bahwa mekanisme yang menyebabkan gatal terkait dengan endapan pati hidroksietil yang terjadi di saraf tepi, khususnya sel Schwann.^[12]

Gatal ini bisa sangat parah dan merupakan efek samping yang paling umum dari pati hidroksietil.^[12] Umumnya timbulnya tertunda setidaknya beberapa minggu setelah pemberian, yang meningkatkan kesulitan dalam mendiagnosis efek samping ini karena orang yang mengalami gatal dan dokter mereka mungkin tidak menganggapnya sebagai kemungkinan penyebab.^[13] Pada banyak pasien, sangat sulit atau tidak mungkin untuk memberikan bantuan dari rasa gatal atau mengurangi durasi rasa gatal. Antihistamin tidak berpengaruh pada rasa gatal dengan penyebab ini. Beberapa penelitian kecil atau laporan kasus tunggal telah menunjukkan potensi manfaat dari naltrekson oral atau kapsaisin topikal, tetapi ini belum diuji dalam uji coba besar.^[14]

Kontraindikasi

Informasi peresepan mengandung kontraindikasi berikut:

• Produk ini tidak boleh digunakan pada orang yang hipersensitif atau alergi terhadap pati hidroksietil.
• Pasien dengan gagal ginjal yang tidak berhubungan dengan volume darah rendah dan pasien yang menjalani dialisis harus menghindari produk ini dalam dosis tinggi yang digunakan untuk ekspansi volume.
• Penggunaan pati hidroksietil dengan larutan garam normal dalam sediaannya dikontraindikasikan pada orang dengan peningkatan kadar natrium atau klorida dalam darah yang parah.
• Pasien dengan perdarahan intrakranial tidak boleh menggunakan produk ini.

Pada tanggal 25 November 2013, setelah lokakarya publik untuk membahas informasi baru mengenai risiko dan manfaat larutan HES,^[15] FDA mengumumkan penambahan peringatan kotak hitam pada informasi peresepan yang mencakup rekomendasi berikut kepada tenaga kesehatan profesional:^[16]

• Jangan gunakan larutan HES pada pasien dewasa yang sakit kritis, termasuk mereka yang mengalami sepsis.
• Hindari penggunaan pada pasien dengan disfungsi ginjal yang sudah ada sebelumnya.
• Hentikan penggunaan HES pada tanda pertama cedera ginjal.
• Kebutuhan terapi penggantian ginjal telah dilaporkan hingga 90 hari setelah pemberian HES. Terus pantau fungsi ginjal setidaknya selama 90 hari pada semua pasien.
• Hindari penggunaan pada pasien yang menjalani operasi jantung terbuka bersamaan dengan bypass kardiopulmoner karena perdarahan berlebih.
• Hentikan penggunaan HES pada tanda pertama koagulopati.
• Jangan gunakan produk HES pada pasien dengan penyakit hati berat.
• Pantau fungsi hati pada pasien yang menerima produk HES.

Kekhawatiran Keamanan

HES dengan berat molekul tinggi telah dikaitkan dengan koagulopati, gatal, serta nefrotoksisitas, gagal ginjal akut, dan mortalitas.^[8][17] Di sisi lain, HES dengan berat molekul rendah tampaknya tidak menunjukkan efek samping tersebut.^[3] Namun, beberapa pihak berpendapat bahwa HES dengan berat molekul rendah menimbulkan kekhawatiran keamanan yang signifikan. Mereka berpendapat bahwa studi yang menyimpulkan sebaliknya tidak dapat diandalkan karena sejumlah alasan, termasuk "pembanding yang tidak sesuai, periode observasi yang terlalu pendek, dosis kumulatif yang rendah, dan pasien berisiko rendah." (Hartog & Reinhart, 2009, hlm. 1340).^[17] Hasil terbaru uji coba 6S tampaknya mengonfirmasi kekhawatiran ini (lihat di bawah).

Pada bulan Juni 2012, sebuah makalah 6S diterbitkan di New England Journal of Medicine yang mengangkat kekhawatiran mengenai penggunaan pati hidroksietil pada sepsis. Secara khusus, penulis menunjukkan bahwa resusitasi dengan pati hidroksietil (dibandingkan dengan ringer asetat) mengakibatkan peningkatan risiko kematian atau gagal ginjal tahap akhir. Studi ini menggunakan Tetraspan (HES 130/0,42) dari perusahaan farmasi B.Braun tetapi versi asli publikasi tersebut memuat spesifikasi produk HES 130/0,4.^[18] Perusahaan farmasi Fresenius Kabi, yang membuat produk serupa tetapi dengan spesifikasi HES 130/0,4 mengancam akan mengambil tindakan hukum terhadap penulis, Anders Perner, karena mereka ingin penggunaan spesifikasi produk mereka yang menyesatkan diperbaiki. Komunitas akademis telah menyuarakan kekhawatiran mengenai perilaku semacam ini oleh sebuah perusahaan meskipun Fresenius Kabi tidak meragukan hasil studi tersebut.^[19]

Studi CHEST membandingkan Hes130/0,40 dengan Saline pada 7000 pasien. Studi ini dilakukan pada pasien yang tingkat keparahannya lebih rendah dibandingkan dengan pasien 6s, tetapi peningkatan mortalitas serupa dengan pasien 6s. Terdapat pula peningkatan signifikan dalam tingkat dialisis secara keseluruhan. Peningkatan kreatinina mengonfirmasi rasional patofisiologis. Lebih lanjut, pasien membutuhkan lebih banyak produk darah, mengalami gagal hati dan gatal yang lebih signifikan. Studi ini dipublikasikan di NEJM pada bulan Oktober 2012.^[20]

Akibatnya, pada November 2012, Badan Regulasi Eropa (EMA) memulai Prosedur Resmi untuk Menilai Keamanan semua Produk HES. Pada September 2012, FDA mengadakan Lokakarya Publik yang membahas masalah Keamanan HES,^[15] yang menurut mayoritas peserta harus ditangani oleh regulator. Surviving Sepsis Campaign memutuskan untuk melarang HES dari pengobatan pada pasien sepsis.^[21]

Pada 14 Juni 2013, PRAC, yang merupakan komite keamanan EMA, badan regulasi Eropa, menerbitkan di situs web resmi mereka rekomendasi untuk menangguhkan otorisasi pemasaran semua produk HES di Eropa. Rasio manfaat risiko negatif berdasarkan hasil 3 megatrial (VISEP, 6S, CHEST). Manfaat klinis tidak dapat ditunjukkan pada populasi pasien mana pun, dan ada banyak bukti bahaya, terutama gagal ginjal karena penyimpanan produk jangka panjang di organ vital yang sangat membatasi potensi indikasinya.^[4] FDA menindaklanjuti pada 24 Juni. MHRA menarik produk HES pada 27 Juni karena risikonya lebih besar daripada potensi manfaatnya dan alternatif yang lebih aman dan murah tersedia.^[16][22] Pada Juli 2021, FDA lebih lanjut membatasi label HES di AS. Karena efek sampingnya, juga pada pasien di ruang bedah, produk tersebut hanya boleh digunakan, ketika tidak ada cairan lain untuk terapi penggantian volume yang tersedia. Ini membatasi penggunaan HES di medan perang sebagai contoh.^[23] Karena label negatif ini, dua produsen HES terbesar membatalkan pendaftaran merek HES global mereka di AS.^[24][25]

EMA mengadakan pertemuan ahli ad hoc pada 18 Desember 2017, untuk membantu menginformasikan pertimbangan lebih lanjut tentang masalah ini. Beberapa data jangka panjang lebih lanjut telah dipublikasikan meskipun beberapa uji coba belum selesai. Pada 12 Januari 2018, PRAC (Komite Penilaian Risiko Farmakovigilans) merekomendasikan Badan Pengawas Obat Eropa untuk mencabut otorisasi pemasaran produk obat yang mengandung pati hidroksietil. Salah satu masalahnya adalah bahwa beberapa penggunaan tampaknya berada di luar lisensi terbatas, berpotensi di area praktik yang terdapat bukti bahaya. Ini mungkin menjadi masalah global karena ada bukti bahwa di area praktik seperti penggunaan perdarahan pascapersalinan telah berlanjut di luar pedoman WHO. Rekomendasi tersebut diadopsi oleh Kelompok Koordinasi Pengakuan Bersama dan Prosedur Terdesentralisasi (CMDh) pada 26 Januari 2018.^[26] Pada bulan April 2018, Komisi Eropa meminta PRAC dan CMDh untuk mempertimbangkan lebih lanjut setiap kemungkinan kebutuhan medis yang tidak terpenuhi yang dapat diakibatkan oleh penangguhan, serta kelayakan dan kemungkinan efektivitas langkah-langkah minimalisasi risiko tambahan. Setelah melihat aspek-aspek spesifik ini, pada bulan Mei 2018 PRAC mengonfirmasi rekomendasi sebelumnya untuk penangguhan dan mengirimkan rekomendasi yang direvisi kepada CMDh. CMDh menyimpulkan bahwa larutan HES untuk infus harus tetap berada di pasaran asalkan kombinasi langkah-langkah tambahan untuk melindungi pasien diterapkan. Komisi Eropa mengambil keputusan yang mengikat secara hukum di seluruh UE pada 17 Juli 2018.^[27] Pada 22 Mei 2022, EMS melarang HES di Uni Eropa. Pada tahun 2018, langkah-langkah yang diterapkan untuk akses terkendali ke rumah sakit dan pelatihan pengguna tidak menghentikan penggunaan HES pada pasien ICU/sepsis. Untuk mencegah bahaya dari pasien ini akibat obat yang belum terbukti manfaat klinisnya, pendaftaran semua HES di Uni Eropa ditangguhkan.^[28]