Baloksavir marboksil adalah obat antivirus yang digunakan untuk pengobatan influenza A dan influenza B.[4] Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Jepang dan Amerika Serikat pada tahun 2018,[7][8][9] dan diminum.[4] Obat ini dapat mengurangi durasi gejala flu sekitar 1-2 hari pada beberapa orang, tetapi juga dapat mengembangkan seleksi mutan resistan yang membuatnya tidak efektif; tetapi penelitian mencatat hal ini sebagian besar terlihat pada anak-anak yang diteliti.[10]Templat:Unreliable medical source
Baloksavir marboksil dikembangkan sebagai strategi bakal obat, dengan metabolismenya melepaskan zat aktifnya, asam baloksavir. Asam baloksavir kemudian berfungsi sebagai penghambat enzim, menargetkan aktivitas endonuklease yang bergantung pada kap virus influenza, yang digunakan dalam cap snatching oleh kompleks polimerase virus, sebuah proses yang penting bagi siklus hidupnya.[11]
Pada September 2018, dalam satu-satunya laporan uji coba terkontrol acak fase III, baloksavir mengurangi durasi gejala influenza pada partisipan yang sehat sekitar satu hari dibandingkan dengan kelompok perlakuan plasebo, dan sebanding dengan apa yang terlihat pada kelompok perlakuan oseltamivir.[14] Pada hari pertama setelah baloksavir dimulai pada kelompok perlakuannya, beban virus menurun lebih banyak daripada partisipan dalam kelompok oseltamivir atau plasebo; tetapi, setelah lima hari, efek pada beban virus dari dosis tunggal baloksavir tidak dapat dibedakan dari efek yang diamati setelah regimen oseltamivir lengkap selama 5 hari pada kelompok perlakuannya.[15][dibutuhkan verifikasi sumber]
Baloksavir marboksil dikembangkan untuk pasar oleh Shionogi Co., sebuah perusahaan farmasi Jepang, dan Roche AG yang berbasis di Swiss.[16]
Kegunaan medis
Baloksavir marboksil adalah obat influenza[4][17] untuk individu berusia dua belas tahun atau lebih, yang telah menunjukkan gejala infeksi ini selama tidak lebih dari 48 jam.[5][14][17] Kemanjuran baloksavir marboksil yang diberikan setelah 48 jam belum diuji.[17]
Pada bulan Oktober 2019, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) menyetujui indikasi terbaru untuk pengobatan influenza akut tanpa komplikasi pada orang berusia dua belas tahun ke atas yang berisiko mengalami komplikasi influenza.[4][9]
Pada bulan November 2020, FDA menyetujui indikasi terbaru untuk mencakup pencegahan influenza (flu) pasca pajanan bagi orang berusia dua belas tahun ke atas setelah kontak dengan orang yang sedang flu.[4][12]
Pada bulan Agustus 2022, FDA menyetujui indikasi yang diperbarui untuk mencakup pencegahan influenza (flu) pascapajanan bagi orang berusia lima tahun ke atas setelah kontak dengan penderita flu.[4][18]
Di Uni Eropa, baloksavir marboksil diindikasikan untuk pengobatan influenza tanpa komplikasi dan untuk profilaksis influenza pascapajanan pada individu berusia dua belas tahun ke atas.[5]
Bentuk yang tersedia
Baloksavir marboksil tersedia dalam bentuk tablet dan granul untuk dicampur dengan air.[12]
Resistensi
Pada 2,2% penerima baloksavir dalam uji coba fase II dan sekitar 10% penerima baloksavir dalam uji coba fase III, galur influenza yang menginfeksi telah memperoleh resistensi terhadap obat ini, karena varian protein polimerase yang menunjukkan substitusi isoleusin-38, khususnya mutasi I38T, I38M, atau I38F.[15] Terdapat penelitian berkelanjutan dan kekhawatiran klinis mengenai resistensi yang muncul pada penerima, sebagai respons terhadap pengobatan dengan obat ini.[19][20][21]
Kontraindikasi
Baloksavir marboksil tidak boleh diberikan bersamaan dengan produk susu, minuman yang diperkaya kalsium. Obat ini tidak boleh diminum bersama obat pencahar, antasida, atau suplemen oral yang mengandung kalsium, zat besi, magnesium, selenium, aluminium atau seng.[12]
Efek samping
Efek samping umum setelah pemberian dosis tunggal baloksavir marboksil meliputi diare, bronkitis, pilek, sakit kepala, dan mual.[4][7][14] Efek samping dilaporkan pada 21% orang yang menerima baloksavir, 25% dari mereka yang menerima plasebo, dan 25% dari oseltamivir.[15]
Mekanisme kerja
Baloksavir marboksil adalah agen terapeutik influenza, khususnya, penghambat enzim yang menargetkan aktivitas endonuklease yang bergantung pada kap virus influenza, salah satu aktivitas kompleks polimerase virus.[22] Secara khusus, ia menghambat proses yang dikenal sebagai cap snatching, di mana virus memperoleh primer pendek yang ber"kap" dari transkrip RNA sel inang, yang kemudian digunakan untuk sintesis mRNA virus yang dibutuhkannya yang dikatalisis polimerase.[23] Subunit polimerase mengikat pre-mRNA inang pada kap 5' mereka, kemudian aktivitas endonuklease polimerase mengkatalisis pembelahannya "setelah 10–13 nukleotida". Dengan demikian, mekanismenya berbeda dari penghambat neuraminidase seperti oseltamivir dan zanamivir.[23]
Kimia
Baloksavir marboksil adalah turunan piridon tersubstitusi dari keluarga polisiklik, yang sintesis kimianya telah dilaporkan dalam sejumlah cara oleh perusahaan penemunya, Shionogi and Co. dari Jepang (serta perusahaan lain); laporan Shionogi telah muncul beberapa kali dalam literatur paten Jepang antara tahun 2016 dan 2019, memberikan wawasan tentang kemungkinan rute sintetis industri yang mungkin digunakan.[24][25][26][27][28]
Asam baloksavir (BXA) atau singkatnya baloksavir, bagian moitas aktifnya[29]
Baloksavir marboksil adalah bakal obat yang zat aktifnya (asam baloksavir) dilepaskan dengan cepat secara in vivo, karena hidrolisis baloksavir marboksil dikatalisis oleh arilasetamida deasetilase dalam sel darah, hati, dan lumen usus halus.[30][31][32] Nomor senyawa untuk baloksavir marboksil dan asam baloksavir yang digunakan dalam publikasi oleh Shionogi dan lainnya selama penemuan dan pengembangan (sebelum pemberian Nama Adopsi Amerika Serikat (USAN)) masing-masing adalah S-033188 dan S-033447.[33] Seperti yang dilaporkan dalam tinjauan literatur paten, bagian ester asam karbonat (karbonat) dari bakal obat awal, yang ditunjukkan di sudut kiri bawah gambar di atas, dipersiapkan selama penelitian penemuan dan pengembangan dari prekursor 2-hidroksi-4-piridon tahap akhir melalui perlakuan dengan klorometil metil karbonat.[30][34]
Baloksavir marboksil disetujui untuk dijual di Jepang pada bulan Februari 2018.[37][butuh sumber yang lebih baik] Pada bulan Oktober 2018, FDA menyetujuinya untuk pengobatan influenza akut tanpa komplikasi pada orang berusia dua belas tahun ke atas yang telah menunjukkan gejala tidak lebih dari 48 jam. Aplikasi FDA untuk baloksavir marboksil diberikan peninjauan prioritas di Amerika Serikat, dan persetujuan Xofluza diberikan kepada Shionogi & Co., Ltd. pada bulan Oktober 2018.[7][8] Secara khusus, FDA menyetujui penggunaan baloksavir marboksil untuk orang-orang yang berisiko tinggi mengalami komplikasi terkait influenza.[38] Pada bulan Oktober 2019, FDA menyetujui indikasi yang diperbarui untuk pengobatan influenza akut tanpa komplikasi pada orang berusia dua belas tahun ke atas yang berisiko mengalami komplikasi influenza.[9] Pada bulan November 2020, FDA menyetujui indikasi yang diperbarui untuk mencakup pencegahan pascapajanan influenza (flu) bagi orang berusia dua belas tahun ke atas setelah kontak dengan penderita flu.[12]
Baloksavir marboksil disetujui untuk penggunaan medis di Australia pada bulan Februari 2020.[1]
Keamanan dan kemanjuran baloksavir marboksil, obat antivirus yang diminum dalam dosis oral tunggal, telah dibuktikan dalam dua uji klinis terkontrol acak yang melibatkan 1.832 subjek. Peserta ditugaskan untuk menerima baloksavir marboksil, plasebo, atau pengobatan flu antivirus lainnya dalam waktu 48 jam setelah mengalami gejala flu. Dalam kedua uji klinis tersebut, subjek yang diobati dengan baloksavir marboksil memiliki waktu yang lebih singkat untuk meredakan gejala dibandingkan dengan subjek yang mengonsumsi plasebo. Pada uji coba kedua, tidak terdapat perbedaan waktu hingga gejala mereda antara subjek yang menerima baloksavir marboksil dan mereka yang menerima pengobatan flu lainnya.[7]
Keamanan dan efikasi baloksavir marboksil untuk pencegahan paparan pasca-flu didukung oleh satu uji coba acak, tersamar ganda, dan terkontrol di mana 607 subjek, berusia dua belas tahun ke atas yang terpapar orang dengan influenza di rumah tangga mereka, menerima dosis tunggal baloksavir marboksil atau dosis tunggal plasebo. Dari 607 subjek ini, 303 menerima baloksavir marboksil dan 304 menerima plasebo. Titik akhir utama uji coba adalah proporsi subjek yang terinfeksi virus influenza dan mengalami demam dan setidaknya satu gejala pernapasan dari hari ke-1 hingga hari ke-10. Dari mereka yang menerima baloksavir marboksil, 1% subjek memenuhi kriteria ini, dibandingkan dengan 13% subjek yang menerima plasebo untuk uji klinis.[12]
Baloksavir marboksil disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Januari 2021.[5]
1234"Xofluza EPAR". European Medicines Agency (EMA). 9 November 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 January 2021. Diakses tanggal 25 January 2021. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑Imai M, Yamashita M, Sakai-Tagawa Y, Iwatsuki-Horimoto K, Kiso M, Murakami J, Yasuhara A, Takada K, Ito M, Nakajima N, Takahashi K, Lopes TJ, Dutta J, Khan Z, Kriti D, van Bakel H, Tokita A, Hagiwara H, Izumida N, Kuroki H, Nishino T, Wada N, Koga M, Adachi E, Jubishi D, Hasegawa H, Kawaoka Y (January 2020). "Influenza A variants with reduced susceptibility to baloxavir isolated from Japanese patients are fit and transmit through respiratory droplets". Nature Microbiology. 5 (1): 27–33. doi:10.1038/s41564-019-0609-0. PMID 31768027. S2CID 208279215.
↑WO 2019070059,Okamoto K, Ueno T, Hato Y, Hakogi T, Majima S,"Method for stereoselective preparation of substituted polycyclic pyridone derivative.",diterbitkan tanggal 2019, diberikan kepada Shionogi & Co., Ltd., Japan.Â
↑JPWO 2018030463,Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M,"Pharmaceutical composition containing polycyclic pyridone derivatives as cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitors.",diterbitkan tanggal 2017, diberikan kepada Shionogi and Co., Ltd., Japan.Â
↑JPWO 2017221869,Shibahara S, Fukui N, Maki T,"Polycyclic pyridone derivative, crystal and preparation method thereof.",diterbitkan tanggal 2017, diberikan kepada Shionogi and Co., Ltd., Japan.Â
↑JPWO 2016175224,Kawai M, Tomita K, Akiyama T, Okano A, Miyagawa M,"Preparation of polycyclic pyridone derivatives as cap-dependent endonuclease (CEN) inhibitors and prodrugs thereof.",diterbitkan tanggal 2016, diberikan kepada Shionogi and Co., Ltd., JapanÂ
↑CN 108440564,Zhu X, Jiang W,"Process for preparation of substituted polycyclic carbamoylpyridone derivative and its prodrug.",diterbitkan tanggal 2018Â
↑"Baloxavir". PubChem. U.S. National Library of Medicine. CID 124081876. Diakses tanggal 28 July 2021.
12Hughes DL (June 2019). "Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Antiviral Drugs Tecovirimat and Baloxavir Marboxil". Organic Process Research & Development. 23 (7): 1298–1307. doi:10.1021/acs.oprd.9b00144. S2CID 197172102.
