Antagonis H1, juga disebut dengan penghambat H1 atau antagonis reseptor H1, adalah zat yang bertindak sebagai antagonis reseptor histamin H1, yang menyebabkan pengurangan atau penghapusan efek yang dimediasi oleh histamin, mediator kimia dalam manusia dan hewan, yang dilepaskan selama reaksi alergi. Agen ini dapat memiliki efek terapeutik dengan memodulasi atau menghambat reseptor histamin H1 secara negatif dan disebut "antihistamin". Bahkan mereka bertindak sebagai agonis terbalik, yaitu pengikatan mereka ke reseptor sel menghasilkan efek yang berlawanan dengan efek histamin.[1]
Dalam penggunaan umum, istilah "antihistamin" hanya merujuk pada antihistamin H1. Hampir semua antihistamin H1 berfungsi sebagai agonis terbalik pada reseptor histamin H1, berbeda dengan antagonis netral, seperti yang sebelumnya diyakini.[2][3][4]
Penggunaan medis
Antihistamin H1 digunakan secara klinis untuk mengobati kondisi alergi yang dimediasi histamin. Indikasi ini dapat mencakup:[5]
Antihistamin H1 dapat diberikan secara topikal (melalui kulit, hidung, atau mata) atau sistemik, berdasarkan sifat kondisi alergi.
Para penulis dari American College of Chest Physicians Updates on Cough Guidelines (2006) merekomendasikan bahwa, untuk batuk yang terkait dengan flu biasa, antihistamin + dekongestan generasi pertama lebih efektif daripada antihistamin generasi baru yang tidak menyebabkan kantuk. Antihistamin generasi pertama meliputi difenhidramin, karbinoksamin, klemastin, klorfenamin, dan bromfeniramin. Namun, sebuah studi tahun 1955 tentang "obat antihistamin untuk pilek," yang dilakukan oleh Korps Medis Angkatan Darat AS, melaporkan bahwa "tidak ada perbedaan signifikan dalam proporsi kesembuhan yang dilaporkan oleh pasien yang menerima obat antihistamin oral dan mereka yang menerima plasebo oral. Lebih jauh lagi, proporsi pasien yang melaporkan tidak mendapat manfaat dari kedua jenis pengobatan tersebut hampir sama."[7]
Efek samping
Reaksi obat yang merugikan paling sering dikaitkan dengan antihistamin H1 generasi pertama. Hal ini disebabkan oleh kurangnya selektivitas relatif terhadap reseptor H1 dan kemampuannya untuk menembus sawar darah otak.
Antihistamin H1 generasi kedua yang lebih baru jauh lebih selektif terhadap reseptor histamin H1perifer dan memiliki profil tolerabilitas yang lebih baik dibandingkan dengan agen generasi pertama. Efek samping yang paling umum yang dicatat untuk agen generasi kedua meliputi kantuk, kelelahan, sakit kepala, mual, dan mulut kering.[5]
Penggunaan obat antikolinergik secara terus-menerus dan/atau kumulatif, termasuk antihistamin generasi pertama, dikaitkan dengan risiko lebih tinggi terhadap penurunan kognitif dan demensia pada orang lanjut usia.[10][11]
Meskipun antihistamin H1 membantu mengatasi efek ini, antihistamin hanya bekerja jika diminum sebelum kontak dengan alergen. Pada alergi berat seperti anafilaksis atau angioedema, efek ini dapat mengancam jiwa. Pemberian epinefrin tambahan, seringkali dalam bentuk autoinjektor, diperlukan oleh orang-orang dengan hipersensitivitas tersebut.[12]
Aktivitas sedatif dan hipnotik
Perbandingan antihistamin sedatif dan hipnotik terpilih
Catatan kaki: a = Untuk tidur/sedasi. b = Pada orang dewasa. c Waktu paruh metabolit aktif nordoksepin adalah 31 jam. d Waktu paruh metabolit aktif norkuetiapin adalah 9–12 jam. e Tidak direkomendasikan berdasarkan tinjauan literatur. Sumber: Lihat artikel individual untuk referensi. Lihat juga tinjauan terpilih.[13][14][15]
Ini merupakan obat antihistamin H1 tertua dan relatif murah serta mudah didapatkan. Obat ini efektif dalam meredakan gejala alergi, tetapi biasanya juga merupakan antagonis reseptor asetilkolina muskarinik (antikolinergik) yang cukup kuat hingga sangat kuat. Obat-obatan ini juga umumnya bekerja pada reseptor α-adrenergik dan/atau reseptor 5-HT. Kurangnya selektivitas reseptor ini menjadi dasar profil tolerabilitas yang buruk dari beberapa obat ini, terutama jika dibandingkan dengan antihistamin H1 generasi kedua. Respons pasien dan kejadian reaksi obat yang merugikan sangat bervariasi antar kelas dan antar obat dalam kelas yang sama.
Klasifikasi
Antihistamin H1 pertama yang ditemukan adalah piperoksan, oleh Ernest Fourneau dan Daniel Bovet (1933), dalam upaya mereka untuk mengembangkan model hewan marmut percobaan untuk anafilaksis di Institut Pasteur di Paris.[17] Bovet kemudian memenangkan Penghargaan Nobel Fisiologi atau Kedokteran tahun 1957 atas kontribusinya. Setelah penemuan mereka, antihistamin H1 generasi pertama dikembangkan pada dekade berikutnya. Antihistamin ini dapat diklasifikasikan berdasarkan struktur kimianya, dan agen dalam kelompok ini memiliki sifat yang serupa.
Difenhidramin merupakan agen prototipe dalam kelompok ini. Efek samping antikolinergik yang signifikan serta sedasi diamati dalam kelompok ini, tetapi insiden efek samping saluran cerna relatif rendah.[5][18]
Isomerisme merupakan faktor penting dalam aktivitas agen dalam kelompok ini. E-triprolidin misalnya, 1000 kali lebih poten daripada Z-triprolidin. Perbedaan ini berkaitan dengan posisi dan kesesuaian molekul di situs pengikatan reseptor histamin H1.[18] Alkilamina dianggap memiliki efek samping sedatif dan saluran cerna yang relatif lebih sedikit, tetapi insiden stimulasi sistem saraf pusat (SSP) paradoks yang relatif lebih besar.[5]
Senyawa-senyawa ini secara struktural berhubungan dengan etilenadiamina dan etanolamina, dan menghasilkan efek samping antikolinergik yang signifikan kecuali hidroksizin, yang memiliki afinitas rendah hingga tidak ada afinitas terhadap reseptor asetilkolina muskarinik dan oleh karena itu menghasilkan efek samping antikolinergik yang dapat diabaikan.[19] Senyawa dari kelompok ini sering digunakan untuk mabuk gerak, vertigo, mual, dan muntah. Antihistamin H1 generasi kedua setirizin juga termasuk dalam kelompok kimia ini.[18]
Senyawa-senyawa ini berbeda dari antipsikotikfenotiazina dalam substitusi cincin dan karakteristik rantai.[18] Mereka juga secara struktural terkait dengan antidepresan trisiklik dan tetrasiklik, yang menjelaskan efek samping antihistamin H1 dari ketiga kelas obat tersebut dan juga profil tolerabilitas yang buruk dari antihistamin H1 trisiklik. Suatu antihistamin H1 generasi kedua, yakni loratadin, berasal dari senyawa dalam kelompok ini.
Dua cincin aromatik, terhubung ke karbon pusat, nitrogen, atau CO
Pemisah antara X pusat dan amina, biasanya sepanjang 2–3 karbon, linier, cincin, bercabang, jenuh, atau tak jenuh
Amina disubstitusi dengan gugus alkil kecil, misalnya, CH3
X = N, R1 = R2 = gugus alkil kecil X = C X = CO
Kiralitas pada X dapat meningkatkan potensi dan selektivitas untuk reseptor H1
Untuk potensi maksimum, kedua cincin aromatik harus berorientasi pada bidang yang berbeda
Misalnya, sistem cincin trisiklik sedikit terlipat, dan kedua cincin aromatik terletak pada bidang geometris yang berbeda, sehingga memberikan obat potensi yang sangat tinggi.
Generasi kedua
Antihistamin H1 generasi kedua adalah obat-obatan yang lebih baru yang jauh lebih selektif terhadap reseptor H1perifer dibandingkan dengan reseptor H1 sistem saraf pusat dan reseptor kolinergik. Selektivitas ini secara signifikan mengurangi terjadinya reaksi obat yang merugikan seperti sedasi, sambil tetap memberikan peredaan yang efektif terhadap kondisi alergi. Sebagian besar senyawa ini memiliki selektivitas perifer karena bersifat zwitterionik pada pH fisiologis (sekitar pH 7,4). Dengan demikian, senyawa ini sangat polar, artinya kemungkinan kecil untuk menembus sawar darah otak dan sebagian besar bekerja di luar sistem saraf pusat.
Contoh antihistamin generasi kedua sistemik meliputi:
↑Leurs R, Church MK, Taglialatela M (April 2002). "H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects". Clinical and Experimental Allergy. 32 (4): 489–98. doi:10.1046/j.0954-7894.2002.01314.x. PMID11972592. S2CID11849647.
12Simons FE (November 2004). "Advances in H1-antihistamines". The New England Journal of Medicine. 351 (21): 2203–17. doi:10.1056/NEJMra033121. PMID15548781.
↑Takov, V; Tadi, P (Januari 2019). Motion Sickness (in StatPearls). PMID30969528.
↑Hoagland RJ, Deitz EN, Myers PW, Cosand HC (Mei 1950). "Antihistaminic drugs for colds; evaluation based on a controlled study". Journal of the American Medical Association. 143 (2): 157–60. doi:10.1001/jama.1950.02910370007003. PMID15415236.
↑Shaker, Marcus S.; Wallace, Dana V.; Golden, David B. K.; etal. (2020). "Anaphylaxis-a 2020 practice parameter update, systematic review, and Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation (GRADE) analysis". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 145 (4): 1082–1123. doi:10.1016/j.jaci.2020.01.017. ISSN1097-6825. PMID32001253.
12Vande Griend JP, Anderson SL (2012). "Histamine-1 receptor antagonism for treatment of insomnia". J Am Pharm Assoc (2003). 52 (6): e210–9. doi:10.1331/JAPhA.2012.12051. PMID23229983.
↑Matheson E, Hainer BL (Juli 2017). "Insomnia: Pharmacologic Therapy". Am Fam Physician. 96 (1): 29–35. PMID28671376.
↑Krystal AD, Richelson E, Roth T (Agustus 2013). "Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications". Sleep Med Rev. 17 (4): 263–272. doi:10.1016/j.smrv.2012.08.001. PMID23357028.
↑Fourneau, Ernest; Daniel Bovet (1933). "Recherches sur l'action sympathicolytique d'un nouveau dérivé du dioxane". Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie. 46: 178–91. ISSN0003-9780.
↑Vena GA, Cassano N, Filieri M, Filotico R, D'Argento V, Coviello C (September 2002). "Fexofenadine in chronic idiopathic urticaria: a clinical and immunohistochemical evaluation". International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 15 (3): 217–224. doi:10.1177/039463200201500308. PMID12575922. S2CID23060714.
↑Nettis E, Colanardi MC, Barra L, Ferrannini A, Vacca A, Tursi A (Maret 2006). "Levocetirizine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study". The British Journal of Dermatology. 154 (3): 533–8. doi:10.1111/j.1365-2133.2005.07049.x. PMID16445787. S2CID35041518.
