Agomelatin adalah antidepresan atipikal yang paling umum digunakan untuk mengobati gangguan depresi mayor dan gangguan kecemasan menyeluruh. Sebuah tinjauan menemukan bahwa obat ini sama efektifnya dengan antidepresan lain dengan tingkat penghentian yang serupa secara keseluruhan tetapi lebih sedikit penghentian karena efek samping.[7][8] Tinjauan lain juga menemukan bahwa obat ini sama efektifnya dengan banyak antidepresan lainnya.[9]
Efek samping umum meliputi sakit kepala, mual, dan pusing, yang biasanya mereda dalam beberapa minggu pertama, serta masalah hati[2][10] – karena potensi pengaruhnya terhadap hati, tes darah sebelum memulai pengobatan, pada titik waktu tertentu setelah memulai pengobatan, dan setelah peningkatan dosis dianjurkan.[11] Penggunaannya tidak dianjurkan pada penderita demensia, atau yang berusia di bawah 18 tahun atau di atas 75 tahun.[12][2] Terdapat bukti sementara bahwa obat ini mungkin memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada beberapa antidepresan lainnya.[7] Obat ini bekerja dengan memblokir reseptor serotonin tertentu dan mengaktifkan reseptor melatonin.[11]
Agomelatin diizinkan untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada tahun 2009 dan Australia pada tahun 2010. Penggunaannya di Amerika Serikat tidak disetujui. Obat ini dikembangkan oleh perusahaan farmasi Servier.[11]
Sejarah
Agomelatin ditemukan dan dikembangkan oleh perusahaan farmasi Eropa Servier Laboratories Ltd. Servier terus mengembangkan obat ini dan melakukan uji klinis fase III di Uni Eropa.
Pada Maret 2005, Servier mengajukan agomelatin ke Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) dengan merek dagang Valdoxan dan Thymanax. Pada Juli 2006, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia dari EMA merekomendasikan penolakan otorisasi pemasaran. Kekhawatiran utama adalah bahwa kemanjuran belum cukup ditunjukkan, sementara tidak ada kekhawatiran khusus tentang efek samping.[13] Pada September 2007, Servier mengajukan permohonan pemasaran baru ke EMA.[14]
Pada Maret 2006, Servier mengumumkan telah menjual hak untuk memasarkan agomelatin di Amerika Serikat kepada Novartis.[15] Obat ini sedang menjalani beberapa uji klinis fase III di AS, dan hingga Oktober 2011 Novartis mencantumkan obat ini dijadwalkan untuk diajukan ke FDA paling cepat pada tahun 2012.[16] Namun, pengembangan untuk pasar AS dihentikan pada Oktober 2011, ketika hasil dari uji coba terakhir tersebut tersedia.[17]
Obat ini diizinkan untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Februari 2009,[10] dan di Australia pada Agustus 2010.[2]
Penggunaan medis
Gangguan depresi mayor
Agomelatin digunakan untuk pengobatan episode depresi mayor pada orang dewasa di Uni Eropa dan Australia.[10][2] Sepuluh uji coba terkontrol plasebo telah dilakukan untuk menyelidiki kemanjuran jangka pendek agomelatin dalam gangguan depresi mayor. Pada akhir pengobatan, kemanjuran yang signifikan ditunjukkan dalam enam dari sepuluh studi terkontrol plasebo buta ganda jangka pendek. Dua di antaranya dianggap sebagai uji coba "gagal", karena pembanding kemanjuran yang telah ditetapkan gagal membedakan dari plasebo. Kemanjuran juga diamati pada pasien depresi yang lebih parah dalam semua studi terkontrol plasebo yang positif. Pemeliharaan kemanjuran antidepresan ditunjukkan dalam studi pencegahan kekambuhan.[10] Sebuah metaanalisis menemukan bahwa agomelatin sama efektifnya dengan antidepresan standar, dengan ukuran efek (SMD) sebesar 0,24.[8][18]
Pada tahun 2018, sebuah tinjauan sistematis dan metaanalisis jaringan yang membandingkan efikasi dan penerimaan 21 obat antidepresan menemukan bahwa agomelatin sebanding dalam efikasi dengan sebagian besar antidepresan lainnya dan merupakan salah satu dari hanya dua obat yang dikaitkan dengan lebih sedikit penghentian pengobatan karena semua penyebab dibandingkan plasebo.[19]
Sebuah metaanalisis menemukan bahwa agomelatin efektif dalam mengobati depresi berat. Efek antidepresannya lebih besar untuk depresi yang lebih berat. Pada orang dengan skor dasar yang lebih tinggi (>30 pada skala HAMD17), perbedaan agomelatin-plasebo adalah 4,53 poin.[20] Studi terkontrol pada manusia telah menunjukkan bahwa agomelatin setidaknya sama efektifnya dengan antidepresan SSRI paroksetin, sertralin, esitalopram, dan fluoksetin dalam pengobatan depresi mayor.[21]
Namun, penelitian tentang agomelatin telah sangat dipengaruhi oleh bias publikasi, yang mendorong analisis yang mempertimbangkan studi yang dipublikasikan dan yang tidak dipublikasikan.[8][22][23] Studi-studi ini telah mengkonfirmasi bahwa agomelatin kurang lebih sama efektifnya dengan antidepresan yang lebih umum digunakan (misalnya SSRI), tetapi beberapa mengkualifikasikan hal ini sebagai "secara klinis sedikit relevan", hanya sedikit di atas plasebo.[22][23] Menurut tinjauan tahun 2013, agomelatin tampaknya tidak memberikan keuntungan dalam efektivitas dibandingkan antidepresan lain untuk pengobatan fase akut depresi mayor.[7]
Gangguan kecemasan menyeluruh
Agomelatin juga disetujui untuk pengobatan gangguan kecemasan menyeluruh pada orang dewasa di Australia.[2] Telah ditemukan lebih efektif daripada plasebo dalam pengobatan dalam sejumlah studi jangka pendek buta acak terkendali plasebo dan dalam pencegahan kekambuhan jangka panjang.[24][25][26][27][28]
Penggunaan agomelatin pada gangguan kecemasan umum bersifat off-label di Eropa. Agomelatin telah dievaluasi dalam sejumlah indikasi off-label lainnya selain gangguan kecemasan menyeluruh.[11]
Penggunaan pada populasi khusus
Obat ini tidak direkomendasikan di Uni Eropa atau Australia untuk digunakan pada anak-anak dan remaja di bawah usia 18 tahun karena kurangnya data tentang keselamatan dan efikasi.[10][2] Namun, sebuah studi 12 minggu yang pertama kali dilaporkan pada September 2020, dan diterbitkan pada tahun 2022 menunjukkan efikasi yang lebih besar dibandingkan plasebo untuk agomelatin 25 mg per hari pada remaja usia 7–17 tahun dan profil tolerabilitas yang dapat diterima dengan efikasi yang serupa dengan fluoksetin.[29][30] Hanya data terbatas yang tersedia mengenai penggunaannya pada orang lanjut usia ≥ 75 tahun dengan episode depresi mayor.[10]
Agomelatin dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan ginjal atau hati.[10] Menurut informasi yang diungkapkan oleh Servier pada tahun 2012, pedoman untuk tindak lanjut pasien yang diobati dengan agomelatin telah dimodifikasi bersamaan dengan Badan Pengawas Obat Eropa. Karena beberapa pasien mungkin mengalami peningkatan kadar enzim hati dalam darah mereka selama pengobatan dengan agomelatin, dokter harus melakukan tes laboratorium untuk memeriksa apakah hati berfungsi dengan baik pada awal pengobatan dan kemudian secara berkala selama pengobatan, dan selanjutnya memutuskan apakah akan melanjutkan pengobatan atau tidak.[31] Tidak ada modifikasi yang relevan dalam parameter farmakokinetik agomelatin pada pasien dengan gangguan ginjal berat yang telah diamati. Namun, hanya data klinis terbatas tentang penggunaannya pada pasien depresi dengan gangguan ginjal berat atau sedang dengan episode depresi mayor yang tersedia. Oleh karena itu, kehati-hatian harus dilakukan saat meresepkan agomelatin kepada pasien ini.[10]
Efek samping
Efek samping umum (kejadian 1–10%) meliputi[2][10][32][33]
Penambahan atau penurunan berat badan, yang cenderung kurang signifikan dibandingkan dengan SSRI[35]
Kecuali efek pada hati, efek samping di atas biasanya ringan hingga sedang dan terjadi dalam dua minggu pertama pengobatan, kemudian mereda setelahnya.[2]
36,1% pasien dengan peningkatan kadar enzim hati kembali normal dengan sendirinya tanpa menghentikan agomelatin. Bagi mereka yang memilih untuk menghentikan obat, waktu rata-rata pemulihan kadar enzim hati adalah 14 hari.[34] Sebuah studi tahun 2019 tidak menemukan perbedaan tingkat cedera hati akut antara pengguna sitalopram dan agomelatin, meskipun tingkat ini dapat menurun karena pemantauan enzim hati yang dilakukan sebagai tindakan pencegahan di Uni Eropa. Uni Eropa merekomendasikan pemeriksaan kadar enzim hati sebelum memulai pengobatan, dan kemudian setelah 3, 6, 12, dan 24 minggu serta setelah peningkatan dosis.[36]
Agomelatin tidak mengubah kewaspadaan dan ingatan di siang hari pada sukarelawan sehat.[10] Agomelatin tampaknya menyebabkan efek samping seksual dan efek penghentian yang lebih sedikit daripada paroksetin.[2]
Ketergantungan dan penarikan
Tidak diperlukan pengurangan dosis secara bertahap saat penghentian pengobatan. Agomelatin tidak memiliki potensi penyalahgunaan sebagaimana diukur dalam studi sukarelawan sehat.[2][10]
Overdosis
Agomelatin diperkirakan relatif aman dalam kasus overdosis.[37]
Interaksi
Agomelatin merupakan substrat dari CYP1A2, CYP2C9, dan CYP2C19. Penghambat enzim-enzim ini, misalnya antidepresan SSRIfluvoksamin, mengurangi klirensnya dan dapat menyebabkan peningkatan paparan agomelatin, dan kemungkinan sindrom serotonin. Terdapat juga potensi agomelatin untuk berinteraksi dengan alkohol sehingga meningkatkan risiko hepatotoksisitas.[2][32]
Farmakologi
Farmakodinamika
Agomelatin bertindak sebagai agonis reseptor melatonin MT1 dan MT2 yang sangat poten dan selektif (Ki = 0,1 nM dan 0,12 nM) dan juga sebagai antagonis reseptorserotonin 5-HT2B dan 5-HT2C yang relatif lemah (Ki = 660 nM dan 631 nM; ~6.000 kali lebih rendah daripada untuk reseptor melatonin).[38][39] Ini merupakan antagonis diam dan bukan agonis terbalik dari reseptor serotonin 5-HT2C.[40] Obat ini memiliki afinitas yang sangat kecil terhadap reseptor serotonin 5-HT2A atau terhadap berbagai target lainnya.[38]
Dengan menghambat reseptor serotonin 5-HT2C, agomelatin telah ditemukan dapat menghilangkan penghambatan dan meningkatkan pelepasan norepinefrin dan dopamin di korteks frontal pada hewan, meskipun tidak terjadi di striatum atau nukleus akumbens.[38][41][39] Berbeda dengan agomelatin, antagonis dan agonis terbalik reseptor serotonin 5-HT2C lainnya seperti SB-242084 dan SB-206553, telah ditemukan dapat meningkatkan kadar dopamin dan norepinefrin di nukleus akumbens.[42][43] Perbedaan ini mungkin sebagian terkait dengan aktivitas konstitutif reseptor serotonin 5-HT2C dan perbedaan yang dihasilkan antara antagonis netral dan agonis terbalik reseptor.[44][43] Selain itu, terdapat beberapa isoform reseptor serotonin 5-HT2C dengan sifat yang berbeda. Dalam penelitian lain, meskipun agomelatin saja tidak memengaruhi laju tembakanneurondopaminergik area tegmental ventral (VTA), obat ini menghilangkan penghambatan neuron-neuron ini oleh agonis reseptor serotonin 5-HT2C Ro60-0175.[38] Karena peningkatan kadar norepinefrin dan dopamin di korteks frontal dengan agomelatin, obat ini kadang-kadang disebut sebagai "disinhibitor" norepinefrin-dopamin (NDDI).[45][46]
Meskipun agomelatin secara luas diklaim bertindak sebagai antagonis reseptor serotonin 5-HT2C, signifikansi klinis dari tindakan ini masih diperdebatkan.[47] Tidak seperti antagonis reseptor serotonin 5-HT2C lainnya, dosis terapeutik agomelatin gagal meningkatkan tidur gelombang lambat secara akut pada manusia.[48][49] Selain itu, belum ada studi okupansi reseptor agomelatin yang dilakukan pada manusia untuk menunjukkan okupansi reseptor serotonin 5-HT2C yang signifikan pada dosis terapeutik.[48]
Agomelatin telah menunjukkan efek seperti antidepresan pada model hewan depresi (uji ketidakberdayaan yang diajarkan, uji keputusasaan perilaku, stres ringan kronis) serta pada model dengan desinkronisasi ritme sirkadian dan pada model yang terkait dengan stres dan kecemasan. Agomelatin telah ditemukan dapat menyinkronkan kembali ritme sirkadian pada model hewan sindrom fase tidur tertunda (DSPS).[50] Pada manusia, agomelatin memiliki sifat pergeseran fase positif; ia menginduksi pergeseran fase tidur ke depan, penurunan suhu tubuh, dan onset melatonin.[10]
Pada pasien depresi, pengobatan dengan obat ini meningkatkan tidur gelombang lambat tanpa modifikasi jumlah tidur REM (tidur dengan gerak mata cepat) atau latensi REM.[51] Sejak minggu pertama pengobatan, onset tidur dan kualitas tidur meningkat secara signifikan tanpa kecanggungan di siang hari seperti yang dinilai oleh pasien.[2][10]
Farmakokinetik
Rute metabolisme utama untuk agomelatin adalah hepatik melalui CYP1A2 (90%) dan CYP2C9/19 (10%); Pemberian bersamaan penghambat CYP1A2 kuat (misalnya fluvoksamin) merupakan kontraindikasi.[52] Agomelatin diserap dengan baik melalui pemberian oral (≥80%), tetapi memiliki bioavailabilitas oral yang sangat rendah (~1%) karena metabolisme lintas pertama yang ekstensif. Waktu paruh eliminasi agomelatin adalah 1 hingga 2 jam. Waktu paruh agomelatin tidak berubah dengan pemberian berulang. Tidak terjadi akumulasi agomelatin dengan pemberian terus menerus.[6]
Kimia
Struktur
Melatonin (atas) vs. agomelatin (bawah).
Struktur kimia agomelatin sangat mirip dengan melatonin. Jika melatonin memiliki sistem cincin indol, agomelatin memiliki bioisoster naftalena sebagai gantinya.[53][54]
Sintesis
Sintesis agomelatin:[55][56] dan studi struktur-aktivitas:[57][58]
Penelitian
Gangguan tidur ritme sirkadian
Agomelatin telah diteliti mengenai efeknya pada pengaturan tidur karena tindakannya sebagai agonis reseptor melatonin. Studi melaporkan berbagai peningkatan dalam metrik kualitas tidur secara umum, serta manfaat dalam gangguan tidur ritme sirkadian.[59][59][8][50][60] Namun, penelitian sangat terbatas (misalnya, laporan kasus) dan agomelatin tidak disetujui untuk digunakan dalam pengobatan gangguan tidur.[59]
123Buoli M, Mauri MC, Altamura AC (June 2014). "Pharmacokinetic evaluation of agomelatine for the treatment of generalised anxiety disorder". Expert Opin Drug Metab Toxicol. 10 (6): 885–892. doi:10.1517/17425255.2014.907794. PMID 24717138. Elimination is rapid, the mean plasma half-life is between 1 and 2 h and the clearance is high (about 1100 ml/min). This is unaffected by repeated dosing and there is no evidence of drug accumulation or auto-induction.
↑Montgomery SA, Kasper S (September 2007). "Severe depression and antidepressants: focus on a pooled analysis of placebo-controlled studies on agomelatine". International Clinical Psychopharmacology. 22 (5): 283–91. doi:10.1097/YIC.0b013e3280c56b13. PMID 17690597. S2CID 21796064.
↑Singh SP, Singh V, Kar N (April 2012). "Efficacy of agomelatine in major depressive disorder: meta-analysis and appraisal". The International Journal of Neuropsychopharmacology. 15 (3): 417–28. doi:10.1017/S1461145711001301. PMID 21859514.
12Perlemuter G, Cacoub P, Valla D, Guyader D, Saba B, Batailler C, et al. (2016). "Characterisation of Agomelatine-Induced Increase in Liver Enzymes: Frequency and Risk Factors Determined from a Pooled Analysis of 7605 Treated Patients". CNS Drugs. 30 (9): 877–888. doi:10.1007/s40263-016-0351-6. PMID 27342740.
1234Norman TR, Olver JS (April 2019). "Agomelatine for depression: expanding the horizons?". Expert Opin Pharmacother. 20 (6): 647–656. doi:10.1080/14656566.2019.1574747. PMID 30759026. Binding studies show that [agomelatine] has a high affinity for human melatonin MT1- and MT2-receptors (Ki: 0.1nM; 0.12nM respectively) and acts as an agonist at these receptors [7]. It has little affinity (Ki > 10μM) for most other receptors, [...] [Agomelatine] binds to the 5-HT2C receptor (Ki = 631nM) as well as cloned, human 5-HT2B receptors (Ki = 660nM), but has negligible affinity at 5-HT2A receptors [7]. At 5-HT2B and 5-HT2C receptors agomelatine acts as an antagonist. The interaction with 5-HT2C receptors may be more nuanced than simple antagonism since this receptor is subject to RNA editing, which can generate multiple isoforms of the receptor with various properties (e.g., affinity, coupling and constitutive activity) [9]. Blockade of the 5-HT2C receptor is believed to be responsible for the dose dependent increase in the extracellular concentrations of both noradrenaline and dopamine observed in the prefrontal cortex following acute drug administration [7]. By contrast dopamine concentrations in the nucleus accumbens or the striatum were not affected by agomelatine [7]. Furthermore, there was no change in extracellular concentrations of serotonin.
12Millan MJ, Gobert A, Lejeune F, Dekeyne A, Newman-Tancredi A, Pasteau V, et al. (September 2003). "The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 306 (3): 954–64. doi:10.1124/jpet.103.051797. PMID 12750432. S2CID 18753440. [...] agomelatine dose dependently enhanced dialysis levels of dopamine in frontal cortex of freely moving rats, whereas they were unaffected in nucleus accumbens and striatum. Although the electrical activity of ventrotegmental dopaminergic neurons was unaffected agomelatine, it abolished their inhibition by [the 5-HT2C agonist] Ro60,0175. Extracellular levels of noradrenaline in frontal cortex were also dose dependently enhanced by agomelatine in parallel with an acceleration in the firing rate of adrenergic cell bodies in the locus coeruleus. These increases in noradrenaline and dopamine levels were unaffected by the selective melatonin antagonist N-[2-(5-ethyl-benzo[b]thien-3-yl)ethyl] acetamide (S22153) and likely reflect blockade of 5-HT2C receptors inhibitory to frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways.
↑Millan MJ (2022). "Agomelatine for the treatment of generalized anxiety disorder: focus on its distinctive mechanism of action". Ther Adv Psychopharmacol. 12 20451253221105128. doi:10.1177/20451253221105128. PMC 9251978. PMID 35795687. [...] agomelatine is a neutral antagonist rather than inverse agonist at 5-HT2C receptors, so it does not decrease 5-HT2C receptor–mediated transmission to below 'normal or default' levels.69,70 These characteristics suggest that agomelatine has a low risk of metabolic perturbation and obesity, an assertion underscored by clinical observations in studies of both GAD and major depression.22,28 There is also a correspondingly low risk of rebound anxiety or a discontinuation syndrome at the end of treatment.22,28,70,71
↑Chagraoui A, Thibaut F, Skiba M, Thuillez C, Bourin M (April 2016). "5-HT2C receptors in psychiatric disorders: A review". Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 66: 120–135. doi:10.1016/j.pnpbp.2015.12.006. PMID 26739950. Agomelatine induces an increase in extracellular DA in the FC but not in the striatum or NAc (Millan et al., 2003) without any changes in extracellular 5-HT (Millan, 2005). Otherwise, it has been shown that the activation of 5-HT2CR exerts an inhibitory effect on the dopaminergic pathways in the FC (Di Giovanni et al., 1999, 2006).
↑Jensen NH, Cremers TI, Sotty F (September 2010). "Therapeutic potential of 5-HT2C receptor ligands". ScientificWorldJournal. 10: 1870–1885. doi:10.1100/tsw.2010.180. PMC 5763985. PMID 20852829. [...] the selective 5-HT2C receptor antagonist SB-242084 was shown to enhance DA levels in the nucleus accumbens, an effect attributed to the disinhibition of DA firing via 5-HT2C receptors expressed on GABAergic interneurons in the VTA[17]. In agreement with this, SB-242084 dose dependently increased the firing rate and bursting activity of DA neurons in the VTA[28]. Behaviorally, SB-242084 was found to potentiate dexamphetamine-induced locomotor hyperactivity in rats[21].
↑Aloyo VJ, Berg KA, Spampinato U, Clarke WP, Harvey JA (February 2009). "Current status of inverse agonism at serotonin2A (5-HT2A) and 5-HT2C receptors". Pharmacol Ther. 121 (2): 160–173. doi:10.1016/j.pharmthera.2008.10.010. PMID 19109993. In accord with this view, and with the proposal that central 5-HT2C receptors exert a tonic inhibitory control of DA neuron activity (Di Giovanni et al., 1999), systemic administration of purported 5-HT2C receptor antagonists (SB 242084, SB 206553) have been shown to significantly enhance basal DA release in DA innervated areas of the rat brain, such as the frontal cortex, the nucleus accumbens, and the striatum (De Deurwaerdere & Spampinato, 2001; Gobert et al., 2000). However, the magnitude of this effect differs for different antagonists (De Deurwaerdere et al., 2004; De Deurwaerdere & Spampinato, 2001), with SB 206553 being more efficacious than SB 242084 in enhancing basal DA release (see Fig. 11). As discussed elsewhere (De Deurwaerdere et al., 2004) the differences observed cannot be explained if both drugs act as 5-HT2C receptor antagonists that block the effect of endogenous 5-HT. Rather, these effects must reflect distinct intrinsic pharmacological properties of SB 206553 and SB 242084. Indeed, as revealed by in vitro experiments in CHO cells expressing the 5-HT2C receptor (see Figs. 5 and 6), SB 206553 behaves as a strong inverse agonist at the PLC pathway in contrast with the protean ligand SB 242084.
↑Fasipe OJ (June 2019). "The emergence of new antidepressants for clinical use: Agomelatine paradox versus other novel agents". IBRO Rep. 6: 95–110. doi:10.1016/j.ibror.2019.01.001. PMC 6562183. PMID 31211282. By antagonizing the neocortical postsynaptic serotonergic 5-HT2C receptors, Agomelatine disinhibits/increases norepinephrine and dopamine release specifically in the neocortical areas such as the prefrontal cortex but neither in the subcortical areas such as the striatum nor nucleus accumbens. Therefore, it is sometimes referred to as a norepinephrine–dopamine disinhibitor (NDD) (Heun et al., 2013; Koesters et al., 2013; Cipriani et al., 2018).
↑San L, Arranz B (September 2008). "Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system". Eur Psychiatry. 23 (6): 396–402. doi:10.1016/j.eurpsy.2008.04.002. PMID 18583104.
↑EPapplication 447285,Andrieux J, Houssin R, Yous S, Guardiola B, Lesieur D,"Naphthalene derivatives, procedure for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.",diterbitkan tanggal 1991-09-18, diberikan kepada AdirÂ
↑USgranted 5225442,Andrieux J, Houssin R, Yous S, Guardiola B, Lesieur D,"Compounds having a naphthalene structure",dikeluarkan tanggal 6 July 1993, diberikan kepada AdirÂ
↑Yous S, Andrieux J, Howell HE, Morgan PJ, Renard P, Pfeiffer B, et al. (April 1992). "Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor". Journal of Medicinal Chemistry. 35 (8): 1484–6. doi:10.1021/jm00086a018. PMID 1315395.
↑Depreux P, Lesieur D, Mansour HA, Morgan P, Howell HE, Renard P, et al. (September 1994). "Synthesis and structure-activity relationships of novel naphthalenic and bioisosteric related amidic derivatives as melatonin receptor ligands". Journal of Medicinal Chemistry. 37 (20): 3231–9. doi:10.1021/jm00046a006. PMID 7932550.
