Ranibizumab

Ranibizumab
Antibodi monoklonal
Jenis	Fragmen pengikat antigen
Sumber	Templat:Infobox drug/mab source
Target	Faktor pertumbuhan endotel vaskular A (VEGF-A)
Data klinis
Nama dagang	Patizra, dll
Biosimilar	Byooviz,^[1]^[2] Cimerli,^[3] Epruvy,^[4]^[5] Ranivisio,^[6] Raniviz,^[7] Ranopto, Rimmyrah,^[8] Susvimo,^[9] Ximluci^[10] ranibizumab-eqrn,^[3] ranibizumab-nuna^[1]
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a607044
License data	US DailyMed: Ranibizumab
Kategori kehamilan	AU: D ^[11]^[12]
Rute pemberian	Injeksi intravitreal
Kode ATC	S01LA04 (WHO)
Status hukum
Status hukum	AU: S4 (Prescription only) ^[11]^[12]^[7] CA: ℞-only / Schedule D^[13]^[14] UK: POM (Hanya resep) US: ℞-only ^[1]^[3]^[9]^[15] EU: Rx-only ^[16]
Data farmakokinetika
Waktu paruh eliminasi	Sekitar 9 hari^[15]
Pengenal
Nomor CAS	347396-82-1^Y
DrugBank	DB01270^Y
ChemSpider	none
UNII	ZL1R02VT79
KEGG	D05697^N
ChEMBL	ChEMBL1201825^N
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C₂₁₅₈H₃₂₈₂N₅₆₂O₆₈₁S₁₂
Massa molar	48.379,97 g·mol⁻¹
^NY (what is this?) (verify)

Ranibizumab adalah fragmen antibodi monoklonal (Fab) yang dibuat dari antibodi induk tikus yang sama dengan bevasizumab. Ranibizumab merupakan antiangiogenik^[17] yang disetujui untuk mengobati degenerasi makula terkait usia tipe "basah" (AMD, juga ARMD), retinopati diabetik, dan edema makula akibat oklusi vena retina cabang atau oklusi vena retina sentral.

Ranibizumab dikembangkan oleh Genentech dan dipasarkan oleh mereka di Amerika Serikat, dan di tempat lain oleh Novartis.^[15]^[18]^[18]^[19] Ranibizumab disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Juni 2006,^[15]^[19] dan di Uni Eropa pada bulan Januari 2007.

Kegunaan medis

Di Amerika Serikat, ranibizumab diindikasikan untuk pengobatan degenerasi makula neovaskular (basah) terkait usia, edema makula setelah oklusi vena retina, edema makula diabetik, retinopati diabetik, dan neovaskularisasi koroid miopia.^[15]^[20]

Di Uni Eropa, ranibizumab diindikasikan untuk pengobatan degenerasi makula neovaskular (basah) terkait usia, gangguan penglihatan akibat edema makula diabetik, retinopati diabetik proliferatif, gangguan penglihatan akibat edema makula sekunder akibat oklusi vena retina, dan gangguan penglihatan akibat neovaskularisasi koroid.^[2]^[6]^[16]

Ranibezumab digunakan untuk degenerasi makula basah terkait usia.^[21] Efektivitasnya serupa dengan bevasizumab^[22]^[23] dan aflibersept.^[24] Pembaruan tinjauan sistematis tahun 2023 menemukan bahwa meskipun ranibizumab dan bevasizumab memberikan luaran fungsional yang serupa pada edema makula diabetik, terdapat bukti dengan kepastian rendah yang menunjukkan bahwa ranibizumab lebih efektif dalam mengurangi ketebalan retina sentral dibandingkan bevasizumab.^[25]

Susvimo adalah reformulasi ranibizumab yang cocok untuk injeksi melalui implan okular.^[26] Susvimo disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Oktober 2021.^[9]^[27]

Efek samping

Tinjauan Cochrane tahun 2014 tidak menemukan perbedaan antara bevasizumab dan ranibizumab dalam hal kematian atau efek samping berat total ketika digunakan untuk degenerasi makula. Namun tidak banyak bukti yang tersedia, sehingga kesimpulan ini tidak pasti.^[28]

Ranibizumab tampaknya menghasilkan risiko masalah lambung dan usus yang lebih rendah.^[28] Ranibizumab juga dikaitkan dengan tingkat efek samping yang berhubungan dengan mata yang rendah.^[29]

Kejadian buruk serius yang terkait dengan prosedur injeksi terjadi dengan tingkat kejadian kurang dari 1% dan meliputi endoftalmitis, ablasi retina, dan katarak traumatik. Kejadian buruk okular serius lainnya yang diamati pada pasien yang diobati dengan ranibizumab (tingkat kejadian < 1%) meliputi peradangan intraokular dan kebutaan.^[30]

Interaksi

Tidak ada interaksi signifikan yang diketahui.^[31]

Farmakologi

Ranibizumab adalah !antibodi monoklonal yang menghambat angiogenesis dengan menghambat faktor pertumbuhan endotel vaskular A, mekanisme yang mirip dengan bevasizumab.^[32]

Masyarakat dan budaya

Status hukum

Biosimilar

Byooviz telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada Agustus 2021.^[2]^[33]

Ranibizumab-nuna telah disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada September 2021.^[1]^[20]

Di India, Lupin Limited telah menerima izin edar untuk biosimilar Ranibizumab.^[34]

Pada bulan Juni 2022, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia (CHMP) dari Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Ranivisio, yang ditujukan untuk pengobatan degenerasi makula neovaskular (basah) terkait usia, gangguan penglihatan akibat edema makula atau neovaskularisasi koroid, dan retinopati diabetik proliferatif. Pemohon untuk produk obat ini adalah Midas Pharma GmbH.^[35] Ranivisio telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Agustus 2022.^[6]^[36]

Ranibizumab-eqrn telah disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan Agustus 2022.^[3]^[37]

Pada bulan September 2022, CHMP memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Ximluci, yang ditujukan untuk pengobatan degenerasi makula neovaskular (basah) terkait usia, gangguan penglihatan akibat edema makula diabetik, retinopati diabetik proliferatif, gangguan penglihatan akibat edema makula sekunder akibat oklusi vena retina (RVO cabang atau RVO sentral), dan gangguan penglihatan akibat neovaskularisasi koroid. Pemohon untuk produk obat ini adalah STADA Arzneimittel AG.^[38] Ximluci telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan November 2022.^[10]^[39]

Pada bulan November 2023, CHMP memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Rimmyrah, yang ditujukan untuk pengobatan degenerasi makula neovaskular (basah) terkait usia, gangguan penglihatan akibat edema makula diabetik, retinopati diabetik proliferatif, gangguan penglihatan akibat edema makula sekunder akibat oklusi vena retina (RVO cabang atau RVO sentral), dan gangguan penglihatan akibat neovaskularisasi koroid. Pemohon untuk produk obat ini adalah QILU PHARMA SPAIN S.L. Rimmyrah adalah produk obat biosimilar yang sangat mirip dengan produk referensi Lucentis (ranibizumab), yang telah mendapatkan izin edar di Uni Eropa pada bulan Januari 2007.^[40] Rimmyrah telah mendapatkan izin edar untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan Januari 2024.^[8]^[41]

Pada bulan Januari 2024, Sandoz menandatangani perjanjian untuk mengakuisisi ranibizumab-eqrn, versi biosimilar ranibizumab yang diberi merek Cimerli dari Coherus BioSciences, Inc. dengan pembayaran tunai di muka sebesar US$170 juta.^[42]^[43]^[44]

Pada bulan Juli 2024, CHMP memberikan opini positif, merekomendasikan pemberian izin edar untuk produk obat Epruvy, yang ditujukan untuk pengobatan degenerasi makula neovaskular (basah) terkait usia, gangguan penglihatan akibat edema makula diabetik, retinopati diabetik proliferatif, gangguan penglihatan akibat edema makula sekunder akibat oklusi vena retina, dan gangguan penglihatan akibat neovaskularisasi koroid. Pemohon untuk produk obat ini adalah Midas Pharma GmbH. Epruvy adalah produk obat biosimilar dan merupakan duplikat dari Ranivisio. Epruvy telah mendapatkan izin penggunaan medis di Uni Eropa pada bulan September 2024.^[4]^[5]

Ekonomi

Efektivitasnya serupa dengan bevasizumab.^[22]^[45] Tingkat efek sampingnya juga tampak serupa.^[28] Namun, ranibizumab biasanya berharga $2.000 per dosis, sementara dosis setara bevasizumab biasanya berharga $50.^[46]^[47]^[48]^[49]

Genentech menawarkan potongan harga rahasia kepada sekitar 300 dokter mata sebagai bujukan agar mereka menggunakan lebih banyak ranibizumab daripada bevasizumab yang lebih murah. Pada tahun 2008, bevasizumab hanya berharga $20 juta untuk Medicare dengan sekitar 480.000 suntikan, sementara ranibizumab berharga $537 juta untuk Medicare hanya dengan 337.000 suntikan.^[50] Sebuah studi kecil tidak menunjukkan efek yang lebih unggul antara ranibizumab dan bevasizumab dalam perbandingan langsung.^[51] Hasil awal dari Uji Coba Perbandingan Perawatan Degenerasi Makula Terkait Usia (CATT) yang lebih besar menemukan bahwa kedua obat "memiliki efek yang setara pada ketajaman visual ketika diberikan sesuai jadwal yang sama;" tetapi, efek samping serius lebih umum terjadi pada kelompok bevasizumab dalam uji coba tersebut.^[47]

Menurut metaanalisis tahun 2012, hasil dari beberapa uji coba perbandingan berikutnya menemukan bahwa kedua terapi tersebut memiliki kinerja yang sama dalam memulihkan ketajaman visual.^[52]^[53] Sebuah metaanalisis tahun 2012 yang berfokus secara khusus pada masalah keamanan menyimpulkan bahwa tingkat beberapa efek samping lebih tinggi dengan bevasizumab, meskipun tingkat absolut efek samping serius pada mata rendah dengan kedua terapi: efek samping mata sekitar 2,8 kali lebih sering terjadi dengan bevasizumab dibandingkan dengan ranibizumab.^[45]

Referensi

1 2 3 4 "Byooviz Nuna- ranibizumab injection, solution". DailyMed. 27 April 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 August 2022. Diakses tanggal 2 August 2022.
1 2 3 "Byooviz EPAR". European Medicines Agency. 23 June 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 September 2021. Diakses tanggal 9 September 2021. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
1 2 3 4 "Cimerli- ranibizumab-eqrn injection, solution". DailyMed. 19 October 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 21 January 2023. Diakses tanggal 21 January 2023.
1 2 "Epruvy EPAR". European Medicines Agency. 25 July 2024. Diakses tanggal 27 July 2024. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
1 2 "Epruvy PI". Union Register of medicinal products. 24 September 2024. Diakses tanggal 4 March 2025.
1 2 3 "Ranivisio EPAR". European Medicines Agency (EMA). 20 June 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 6 October 2022. Diakses tanggal 6 October 2022. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
1 2 "Raniviz APMDS". Therapeutic Goods Administration (TGA). 8 January 2024. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 February 2024. Diakses tanggal 7 March 2024.
1 2 "Rimmyrah EPAR". European Medicines Agency (EMA). 5 January 2024. Diakses tanggal 7 September 2024.
1 2 3 "Susvimo- ranibizumab injection, solution". DailyMed. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 19 December 2021. Diakses tanggal 19 December 2021.
1 2 "Ximluci EPAR". European Medicines Agency. 14 September 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 March 2023. Diakses tanggal 3 March 2023. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
1 2 "AusPAR: Ranibizumab". Therapeutic Goods Administration (TGA). 9 December 2014. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 21 September 2021. Diakses tanggal 20 September 2021.
1 2 "Byooviz APMDS". Therapeutic Goods Administration (TGA). 6 September 2022. Diakses tanggal 7 March 2024.
↑ "Summary Basis of Decision - Byooviz". Health Canada. 12 August 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 September 2022. Diakses tanggal 29 September 2022.
↑ "Summary Basis of Decision for Ranopto". Drug and Health Products Portal. 1 September 2012. Diakses tanggal 23 July 2024.
1 2 3 4 5 "Lucentis- ranibizumab injection, solution". DailyMed. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 21 September 2021. Diakses tanggal 20 September 2021.
1 2 "Lucentis EPAR". European Medicines Agency. 17 September 2018. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 September 2021. Diakses tanggal 9 September 2021. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑ Heidary F, Hitam WH, Ngah NF, George TM, Hashim H, Shatriah I (March 2011). "Intravitreal Ranibizumab for Choroidal Neovascularization in Best's Vitelliform Macular Dystrophy in a 6-Year-Old Boy". Journal of Pediatric Ophthalmology and Strabismus. 48 Online (6): e19 – e22. doi:10.3928/01913913-20110308-02. PMID 21417187. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 October 2021. Diakses tanggal 1 October 2021.
1 2 "Lucentis Fact Sheet". Genentech. Diarsipkan dari asli tanggal 28 October 2012. Diakses tanggal 28 October 2012.
1 2 "Drug Approval Package: Lucentis (Ranibizumab) NDA #125156". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 26 September 2006. Diarsipkan dari asli tanggal 2 August 2022. Diakses tanggal 2 August 2022.
1 2 "FDA Approves First Biosimilar to Treat Macular Degeneration Disease and Other Eye Conditions". U.S. Food and Drug Administration (FDA) (Press release). 20 September 2021. Diarsipkan dari asli tanggal 20 September 2021. Diakses tanggal 20 September 2021. Artikel ini memuat teks dari sumber tersebut, yang berada dalam ranah publik.
↑ Ramin S, Soheilian M, Habibi G, Ghazavi R, Gharebaghi R, Heidary F (2015). "Age-Related Macular Degeneration: A Scientometric Analysis". Medical Hypothesis, Discovery & Innovation in Ophthalmology. 4 (2): 39–49. PMC 4458325. PMID 26060829.
1 2 Formoso G, Marata AM, Magrini N, Bero L (September 2014). Tovey D (ed.). "A clearer view of evidence in treating macular degeneration: off-label policies and independent research". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 9 (9): ED000090. doi:10.1002/14651858.ED000090. PMC 10845851. PMID 25228121.
↑ Solomon SD, Lindsley K, Vedula SS, Krzystolik MG, Hawkins BS (August 2014). "Anti-vascular endothelial growth factor for neovascular age-related macular degeneration". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 8 (8): CD005139. doi:10.1002/14651858.CD005139.pub3. PMC 4270425. PMID 25170575.
↑ Sarwar S, Clearfield E, Soliman MK, Sadiq MA, Baldwin AJ, Hanout M, Agarwal A, Sepah YJ, Do DV, Nguyen QD (February 2016). "Aflibercept for neovascular age-related macular degeneration". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (2): CD011346. doi:10.1002/14651858.CD011346.pub2. PMC 5030844. PMID 26857947.
↑ Virgili G, Curran K, Lucenteforte E, Peto T, Parravano M, et al. (Cochrane Eyes and Vision Group) (June 2023). "Anti-vascular endothelial growth factor for diabetic macular oedema: a network meta-analysis". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2023 (6): CD007419. doi:10.1002/14651858.CD007419.pub7. PMC 10294542. PMID 38275741.
↑ "Susvimo Prescribing Information" (PDF). Genentech, Inc. Diarsipkan (PDF) dari versi aslinya tanggal 13 July 2024. Diakses tanggal 23 July 2024.
↑ "Susvimo: FDA-Approved Drugs". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari asli tanggal 3 August 2022. Diakses tanggal 2 August 2022.
1 2 3 Moja L, Lucenteforte E, Kwag KH, Bertele V, Campomori A, Chakravarthy U, D'Amico R, Dickersin K, Kodjikian L, Lindsley K, Loke Y, Maguire M, Martin DF, Mugelli A, Mühlbauer B, Püntmann I, Reeves B, Rogers C, Schmucker C, Subramanian ML, Virgili G (September 2014). Moja L (ed.). "Systemic safety of bevacizumab versus ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 9 (9): CD011230. doi:10.1002/14651858.CD011230.pub2. PMC 4262120. PMID 25220133.
↑ Schmucker C, Ehlken C, Agostini HT, Antes G, Ruecker G, Lelgemann M, Loke YK (2012). "A safety review and meta-analyses of bevacizumab and ranibizumab: off-label versus goldstandard". PLOS ONE. 7 (8): e42701. Bibcode:2012PLoSO...742701S. doi:10.1371/journal.pone.0042701. PMC 3411814. PMID 22880086.
↑ Haberfeld H, ed. (2009). Austria-Codex (dalam bahasa Jerman) (Edisi 2009/2010). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. ISBN 978-3-85200-196-8.^{[halaman dibutuhkan]}
↑ Ranibizumab Diarsipkan 29 August 2021 di Wayback Machine., Lexi-Drugs. Ranibizumab. Lexi-Comp, Inc.; 2007.
↑ "ranibizumab". medscape. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 March 2015. Diakses tanggal 24 March 2015.
↑ "Byooviz Product information". Union Register of medicinal products. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 March 2023. Diakses tanggal 3 March 2023.
↑ "Lupin receives CDSCO committee approval for marketing ranibizumab". www.pharmabiz.com. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 24 November 2021. Diakses tanggal 24 November 2021.
↑ "Ranivisio: Pending EC decision". European Medicines Agency. 22 June 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 June 2022. Diakses tanggal 26 June 2022. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑ "Ranivisio Product information". Union Register of medicinal products. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 March 2023. Diakses tanggal 3 March 2023.
↑ "FDA Approves Coherus' Cimerli (ranibizumab-eqrn) as the First and Only Interchangeable Biosimilar to Lucentis for All Five Indications, with 12 Months of Interchangeability Exclusivity" (Press release). Coherus BioSciences. 2 August 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 3 August 2022. Diakses tanggal 2 August 2022 – via GlobeNewswire News Room.
↑ "Ximluci: Pending EC decision". European Medicines Agency (EMA). 15 September 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 19 September 2022. Diakses tanggal 18 September 2022. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑ "Ximluci Product information". Union Register of medicinal products. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 17 November 2022. Diakses tanggal 3 March 2023.
↑ "Rimmyrah: Pending EC decision". European Medicines Agency. 10 November 2023. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 13 November 2023. Diakses tanggal 5 December 2023. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑ "Rimmyrah PI". Union Register of medicinal products. 9 January 2024. Diakses tanggal 7 September 2024.
↑ "FDA Approves Ranibizumab-eqrn Biosimilar, Interchangeable with Lucentis". Pharmacy Times. 3 August 2022. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 19 February 2023. Diakses tanggal 22 January 2024.
↑ "Sandoz announces agreement to acquire Cimerli business from Coherus, strengthening position in US market". Sandoz (Press release). Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 29 January 2024. Diakses tanggal 22 January 2024.
↑ "Sandoz: acquisition of ophthalmology biosimilar". MarketScreener. 22 January 2024. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 March 2024. Diakses tanggal 22 January 2024.
1 2 Schmucker C, Ehlken C, Agostini HT, Antes G, Ruecker G, Lelgemann M, Loke YK (2012). "A safety review and meta-analyses of bevacizumab and ranibizumab: off-label versus goldstandard". PLOS ONE. 7 (8): e42701. Bibcode:2012PLoSO...742701S. doi:10.1371/journal.pone.0042701. PMC 3411814. PMID 22880086.
↑ Whoriskey P, Keating D (7 December 2013). "An effective eye drug is available for $50. But many doctors choose a $2,000 alternative". The Washington Post. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 26 January 2021. Diakses tanggal 10 September 2017.
1 2 Martin DF, Maguire MG, Ying GS, Grunwald JE, Fine SL, Jaffe GJ (May 2011). "Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration". The New England Journal of Medicine. 364 (20): 1897–1908. doi:10.1056/NEJMoa1102673. PMC 3157322. PMID 21526923.
↑ Henderson D (17 June 2014). "Switch From Lucentis to Avastin Could Save Medicare $18B". Medscape. Diarsipkan dari asli tanggal 29 August 2021.
↑ Hutton D, Newman-Casey PA, Tavag M, Zacks D, Stein J (June 2014). "Switching to less expensive blindness drug could save medicare part B $18 billion over a ten-year period". Health Affairs. 33 (6): 931–939. doi:10.1377/hlthaff.2013.0832. PMC 4137040. PMID 24889941.
↑ Pollack A (3 November 2010). "Genentech Offers Secret Rebates for Eye Drug". The New York Times. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 9 November 2020. Diakses tanggal 25 February 2017.
↑ Subramanian ML, Abedi G, Ness S, Ahmed E, Fenberg M, Daly MK, Houranieh A, Feinberg EB (November 2010). "Bevacizumab vs ranibizumab for age-related macular degeneration: 1-year outcomes of a prospective, double-masked randomised clinical trial". Eye. 24 (11): 1708–1715. doi:10.1038/eye.2010.147. PMID 20885427.
↑ Jiang S, Park C, Barner JC (June 2014). "Ranibizumab for age-related macular degeneration: a meta-analysis of dose effects and comparison with no anti-VEGF treatment and bevacizumab". Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 39 (3): 234–239. doi:10.1111/jcpt.12146. PMID 24635444. S2CID 23979022.
↑ Chakravarthy U, Harding SP, Rogers CA, Downes SM, Lotery AJ, Culliford LA, Reeves BC, et al. (IVAN study investigators) (October 2013). "Alternative treatments to inhibit VEGF in age-related choroidal neovascularisation: 2-year findings of the IVAN randomised controlled trial". Lancet. 382 (9900): 1258–1267. doi:10.1016/S0140-6736(13)61501-9. PMID 23870813.

Sumber data: id.wikipedia.org via REST API v1