Penghambat transpor natrium-glukosa 2 (juga disebut dengan penghambat SGLT2, gliflozin, atau flozin) adalah kelas obat yang menghambat protein transpor natrium-glukosa di nefron (unit fungsional ginjal), tidak seperti penghambat SGLT1 yang melakukan fungsi serupa di mukosa usus. Efek metabolik terpentingnya adalah menghambat reabsorpsi glukosa di ginjal, dan dengan demikian menurunkan kadar gula darah.^[1] Mereka bekerja dengan menghambat kotransporter natrium/glukosa 2 (SGLT2). Penghambat SGLT2 digunakan dalam pengobatan diabetes melitus tipe 2. Selain mengontrol gula darah, gliflozin telah terbukti memberikan manfaat kardiovaskular yang signifikan pada orang dengan diabetes melitus tipe 2.^[2][3] Pada tahun 2014, beberapa obat dari kelas ini telah disetujui atau sedang dalam pengembangan.^[4] Dalam penelitian terhadap kanagliflozin sebagai salah satu anggota kelas ini, obat ini ditemukan dapat meningkatkan kontrol gula darah serta mengurangi berat badan dan tekanan darah sistolik dan diastolik.^[5]

Sejarah

Kegunaan medis

Standar perawatan medis American Diabetes Association (ADA) 2022 untuk diabetes mencakup penghambat SGLT2 sebagai terapi farmakologis lini pertama untuk diabetes tipe 2 (biasanya bersama dengan metformin), khususnya pada pasien dengan gagal ginjal kronis, penyakit kardiovaskular, atau gagal jantung.^[6]

Tinjauan sistematis dan metaanalisis jaringan yang membandingkan penghambat SGLT-2, agonis GLP-1, dan penghambat DPP-4 menunjukkan bahwa penggunaan penghambat SGLT2 dikaitkan dengan penurunan kematian sebesar 20% dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan.^[7] Tinjauan sistematis lain membahas mekanisme bagaimana penghambat SGLT-2 meningkatkan fungsi jantung-ginjal pada pasien dengan diabetes tipe 2, dengan menekankan dampaknya dalam meningkatkan tonus saraf.^[8]

Sebuah metaanalisis yang mencakup 13 uji coba hasil kardiovaskular menemukan bahwa penghambat SGLT-2 mengurangi risiko tiga poin kejadian kardiovaskular merugikan mayor (MACE), terutama pada subjek dengan perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) di bawah 60 ml/menit, sedangkan agonis reseptor GLP-1 lebih bermanfaat pada orang dengan eGFR yang lebih tinggi. Demikian pula, pengurangan risiko karena penghambat SGLT-2 lebih besar pada populasi dengan proporsi albuminuria yang lebih tinggi, tetapi hubungan ini tidak diamati untuk agonis reseptor GLP-1. Hal ini menunjukkan penggunaan diferensial dari dua kelas zat pada pasien dengan fungsi ginjal yang dipertahankan dan dikurangi atau dengan dan tanpa nefropati diabetik.^[9]

Dua tinjauan telah menyimpulkan bahwa penghambat SGLT2 bermanfaat bagi pasien dengan kejadian kardiovaskular merugikan mayor aterosklerotik.^[10][11] Salah satu penelitian tersebut mendefinisikan MACE sebagai gabungan dari infark miokard, strok, atau kematian kardiovaskular.^[10]

Penghambat SGLT2 memiliki sifat prodiuretik.^[12]

Efek samping

Infeksi genital tampaknya menjadi efek samping gliflozin yang paling umum.^[13]

Pada bulan Mei 2015, FDA mengeluarkan peringatan bahwa gliflozin dapat meningkatkan risiko ketoasidosis diabetik (KAD, suatu kondisi serius di mana tubuh memproduksi asam darah tingkat tinggi yang disebut "keton).^[14] Dengan mengurangi sirkulasi darah glukosa, gliflozin menyebabkan lebih sedikit stimulasi sekresi insulin endogen atau dosis insulin eksogen yang lebih rendah yang mengakibatkan ketoasidosis diabetik. Gliflozin secara spesifik dapat menyebabkan KAD euglikemia (euDKA, KAD di mana gula darah tidak meningkat) karena penyerapan badan keton oleh tubulus ginjal.^[15] Periode perioperatif merupakan periode risiko tinggi untuk ketoasidosis. Penghambat SGLT2 mungkin perlu dihentikan sebelum pembedahan, dan hanya direkomendasikan ketika seseorang tidak sakit, terhidrasi dengan baik, dan dapat mengonsumsi makanan yang normal.^[16] Gejala ketoasidosis meliputi mual, muntah, nyeri perut, kelelahan, dan sesak napas. Untuk mengurangi risiko terjadinya ketoasidosis setelah pembedahan, FDA telah menyetujui perubahan informasi peresepan obat diabetes penghambat SGLT2 untuk merekomendasikan penghentian sementara obat-obatan tersebut sebelum pembedahan yang dijadwalkan. Kanagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin masing-masing harus dihentikan setidaknya tiga hari sebelumnya, dan ertugliflozin harus dihentikan setidaknya empat hari sebelum pembedahan yang dijadwalkan.^[17]

Pada bulan September 2015, FDA mengeluarkan peringatan terkait kanagliflozin dan kanagliflozin/metformin karena penurunan kepadatan mineral tulang sehingga dapt meningkatkan risiko patah tulang. Penggunaan gliflozin dalam terapi kombinasi dengan metformin dapat menurunkan risiko hipoglikemia dibandingkan dengan pengobatan diabetes tipe 2 lainnya seperti sulfonilurea dan insulin.^[14]

Peningkatan risiko amputasi tungkai bawah dikaitkan dengan kanagliflozin, tetapi data lebih lanjut diperlukan untuk mengonfirmasi risiko ini yang terkait dengan gliflozin yang berbeda.^[18] Tinjauan Badan Pengawas Obat Eropa menyimpulkan bahwa terdapat potensi peningkatan risiko amputasi tungkai bawah (kebanyakan memengaruhi jari kaki) pada orang yang mengonsumsi kanagliflozin, dapagliflozin, dan empagliflozin.^[19]

Pada bulan Agustus 2018, FDA mengeluarkan peringatan tentang peningkatan risiko gangren Fournier pada pasien yang menggunakan penghambat SGLT2.^[20] Risiko absolutnya dianggap sangat rendah.^[21]

Dalam Sistem Pelaporan Kejadian Buruk FDA, peningkatan dilaporkan dalam kejadian gagal ginjal akut yang terkait dengan penghambat SGLT2,^[22][23] meskipun data dari uji klinis sebenarnya menunjukkan pengurangan kejadian tersebut dengan pengobatan SGLT-2.^[24]

Interaksi

Interaksi penting untuk penghambat SGLT2 karena kebanyakan penderita diabetes tipe 2 mengonsumsi banyak obat lain. Gliflozin tampaknya meningkatkan efek diuretik tiazida, diuretik daerah lengkung, dan diuretik terkait, serta dapat meningkatkan risiko dehidrasi dan hipotensi.^[25] Penting untuk menyesuaikan dosis antidiabetik jika pengobatannya adalah terapi kombinasi untuk menghindari hipoglikemia. Misalnya, interaksi dengan sulfonilurea telah menyebabkan hipoglikemia berat, yang mungkin disebabkan oleh sitokrom P450.^[26]

Anggota

Beberapa anggota kelas gliflozin:

• Beksagliflozin disetujui di Amerika Serikat dengan merek dagang Brenzavvy pada Januari 2023.^[27]
• Kanagliflozin adalah penghambat SGLT2 pertama yang disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat. Obat ini disetujui pada Maret 2013, dengan merek dagang Invokana, dan juga dipasarkan di seluruh Uni Eropa dengan nama yang sama.^[28][29]
• Dapagliflozin (nama merek Forxiga) disetujui oleh Uni Eropa pada tahun 2012, penghambat SGLT2 pertama yang disetujui di mana pun.^[30] Obat ini disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat dengan nama dagang Farxiga pada Januari 2014.^[31]
• Empagliflozin, disetujui di Amerika Serikat pada Agustus 2014, dengan merek dagang Jardiance oleh Boehringer Ingelheim.^[32] Di antara semua gliflozin, empagliflozin dan tofogliflozin memiliki spesifisitas tertinggi untuk penghambatan SGLT2.^[1] Obat oral untuk diabetes tipe 2 ini telah terbukti mengurangi risiko kematian kardiovaskular.^[33]
• Enavogliflozin, dikembangkan oleh GC Pharma dan Daewoong Pharmaceutical. Disetujui untuk penggunaan klinis di Korea Selatan^[34] dan Ekuador.
• Ertugliflozin disetujui di Amerika Serikat dengan nama dagang Steglatro pada bulan Desember 2017.^[35]
• Henagliflozin, penghambat SGLT2 selektif. Disetujui di Cina pada tahun 2022.^[36]
• Ipragliflozin, diproduksi oleh perusahaan Jepang Astellas Pharma Inc. dengan nama dagang Suglat, disetujui di Jepang pada bulan Januari 2014.^[37][38]
• Luseogliflozin, yang dikembangkan oleh Taisho Pharmaceutical, telah disetujui di Jepang pada Maret 2014 dengan merek dagang Lusefi.^[39]
• Remogliflozin etabonat pertama kali diluncurkan secara komersial di India oleh Glenmark pada Mei 2019.^[40]
• Rongliflozin telah dievaluasi dalam uji coba fase I, tetapi belum disetujui oleh FDA.^[41]
• Sergliflozin etabonat dihentikan setelah uji coba fase II.^[42]
• Sotagliflozin, penghambat ganda SGLT1/SGLT2 yang telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada Mei 2023 untuk mengurangi risiko kematian kardiovaskular, rawat inap karena gagal jantung, dan kunjungan darurat gagal jantung pada orang dewasa dengan gagal jantung atau diabetes tipe 2, gagal ginjal kronis, dan faktor risiko kardiovaskular lainnya.^[43][44]
• Tofogliflozin, yang dikembangkan oleh Sanofi dan Kowa Pharmaceutical, disetujui di Jepang pada Maret 2014 dengan nama dagang Apleway dan Deberza.^[45]
• Velagliflozin, yang dipasarkan sebagai Senvelgo, diproduksi oleh Boehringer Ingelheim Animal Health, disetujui untuk digunakan pada kucing penderita diabetes pada tahun 2023.^[46]

Mekanisme kerja

Kotransporter natrium glukosa (SGLT) adalah protein yang terutama terdapat di ginjal dan memainkan peran penting dalam menjaga keseimbangan glukosa dalam darah.^[47] SGLT1 dan SGLT2 adalah dua SGLT yang paling dikenal dari keluarga ini. SGLT2 adalah protein pengangkut utama dan mendorong reabsorpsi glukosa dari filtrasi glomerulus kembali ke sirkulasi dan bertanggung jawab atas sekitar 90% reabsorpsi glukosa ginjal.^[1] SGLT2 terutama diekspresikan di ginjal pada sel epitel yang melapisi segmen pertama tubulus konvolusi proksimal. Dengan menghambat SGLT2, gliflozin mencegah penyerapan kembali glukosa ginjal dari filtrat glomerulus dan selanjutnya menurunkan kadar glukosa dalam darah dan mendorong ekskresi glukosa dalam urin (glikosuria).^[48][49]

Mekanisme kerja pada tingkat seluler belum sepenuhnya dipahami. Namun, telah ditunjukkan bahwa pengikatan berbagai gula ke situs glukosa memengaruhi orientasi aglikon di vestibulum akses. Jadi ketika aglikon mengikat, ia memengaruhi seluruh penghambat. Bersama-sama, mekanisme ini menyebabkan interaksi sinergis. Oleh karena itu, variasi dalam struktur gula dan aglikon sangat penting untuk farmakofor penghambat SGLT.^[50]

Dapagliflozin adalah contoh penghambat SGLT-2; ini adalah penghambat SGLT yang kompetitif dan sangat selektif. Ia bekerja melalui penghambatan SGLT-2 yang selektif dan kuat, dan aktivitasnya didasarkan pada kontrol gula darah dan fungsi ginjal masing-masing pasien. Hasilnya adalah penurunan reabsorpsi glukosa ginjal, efek glukosuria meningkat dengan kadar glukosa yang lebih tinggi dalam sirkulasi darah. Oleh karena itu, dapagliflozin menurunkan konsentrasi glukosa darah dengan mekanisme yang independen dari sekresi dan sensitivitas insulin, tidak seperti banyak obat diabetes lainnya. Sel beta pankreas fungsional tidak diperlukan untuk aktivitas obat ini, sehingga nyaman bagi pasien dengan fungsi sel β yang menurun.^[48][49]

Natrium dan glukosa diangkut bersama oleh protein SGLT-2 ke dalam sel epitel tubulus melalui membran brush-border tubulus konvolusi proksimal. Hal ini terjadi karena gradien natrium antara tubulus dan sel, dan oleh karena itu menyediakan transportasi aktif sekunder glukosa. Glukosa kemudian diserap kembali melalui transfer pasif sel endotel ke dalam protein transporter glukosa interstisial.^[48][49][51]

Rasio aktivitas antara SGLT1 dan SGLT2 dapat membantu dalam menentukan ekspresi.

Farmakologi

Waktu paruh eliminasi, bioavailabilitas, pengikatan protein, konsentrasi darah Cmax pada waktu tmax, dan parameter farmakokinetik lainnya dari berbagai obat dalam kelas ini terdapat pada Tabel 2. Obat-obatan ini diekskresikan dalam urin sebagai metabolit tidak aktif.^{[51][52][53][54]}

• C_max: Konsentrasi serum maksimum yang dicapai obat dalam tubuh setelah obat diberikan
• t_max: Waktu untuk mencapai konsentrasi plasma maksimum
• t_1/2: Waktu paruh biologis

Dalam studi yang dilakukan pada orang sehat dan penderita diabetes tipe 2, yang diberi dapagliflozin dalam dosis tunggal yang meningkat (SAD) atau dosis ganda yang meningkat (MAD) menunjukkan hasil yang mengkonfirmasi profil farmakokinetik obat tersebut. Dengan konsentrasi yang bergantung pada dosis, waktu paruhnya sekitar 12–13 jam, Tmax 1–2 jam dan terikat protein, sehingga obat tersebut memiliki penyerapan yang cepat dan ekskresi minimal oleh ginjal.^[56]

Disposisi dapagliflozin tidak tampak dipengaruhi oleh indeks massa tubuh (BMI) atau berat badan, oleh karena itu, temuan farmakokinetik diharapkan dapat diterapkan pada pasien dengan BMI yang lebih tinggi. Dapagliflozin menghasilkan peningkatan ekskresi glukosa urin yang bergantung pada dosis, hingga 47 g/hari setelah pemberian dosis tunggal, yang dapat diharapkan dari mekanisme kerjanya.^[57]

Beberapa penelitian menemukan bahwa dapagliflozin dikaitkan dengan penurunan berat badan, yang secara statistik lebih unggul dibandingkan dengan plasebo atau pembanding aktif lainnya. Hal ini terutama dikaitkan dengan kehilangan kalori daripada kehilangan cairan.^[51][57]

Berbeda dengan obat diabetes anti-hiperglikemik lainnya, penghambat SGLT2 meningkatkan, bukan menekan, glukoneogenesis dan ketogenesis. Karena penghambat SGLT2 mengaktifkan sirtuin 1 (dan dengan demikian PGC-1α dan FGF21), penghambat ini lebih bersifat kardioprotektif dibandingkan obat lain yang digunakan untuk mengobati diabetes.^[58]

Hubungan struktur-aktivitas

Hubungan struktur-aktivitas (SAR) gliflozin belum sepenuhnya dipahami.

Gliflozin yang paling umum digunakan adalah dapagliflozin, empagliflozin, dan kanagliflozin. Perbedaan strukturnya relatif kecil. Struktur umumnya meliputi gula glukosa dengan gugus aromatik pada posisi β di karbon anomerik. Selain bagian gula glukosa dan substituen aril isomer β, gugus aril terdiri dari struktur diarilmetilena.

Sintesis gliflozin melibatkan tiga langkah umum. Yang pertama adalah pembentukan substituen aril, yang berikutnya adalah pengenalan bagian aril ke gula atau glukosilasi substituen aril, dan yang terakhir adalah deproteksi dan modifikasi pusat anomerik terarilasi dari gula.^[59]

Florizin adalah jenis gliflozin pertama, dan tidak selektif terhadap SGLT2/SGLT1. Ini adalah glikosida O-aril alami yang terdiri dari d-glukosa dan keton aromatik.^[60] Namun florizin sangat tidak stabil, cepat terdegradasi oleh glukosidase di usus kecil, sehingga tidak dapat digunakan sebagai obat yang diberikan secara oral untuk mengobati diabetes melitus. Modifikasi struktural telah dilakukan untuk mengatasi masalah ketidakstabilan ini. Cara yang paling efisien adalah dengan mengkonjugasikan gugus aril dengan gugus glukosa karena C-glukosida lebih stabil di usus kecil daripada turunan O-glukosida (ikatan C-C sebagai pengganti ikatan C-O-C).^[61]

Pada analog gula dapagliflozin, seri β-C lebih aktif daripada seri α-C sehingga konfigurasi β harus berada di C-1 untuk aktivitas penghambatan.^[62] Baik dapagliflozin maupun empagliflozin mengandung atom klorin (Cl) dalam struktur kimianya. Cl adalah halogen dan memiliki elektronegativitas yang tinggi. Elektronegativitas ini menarik elektron dari ikatan, dan oleh karena itu mengurangi metabolisme. Atom Cl juga mengurangi nilai IC50 obat, sehingga obat tersebut memiliki aktivitas yang lebih baik. Ikatan karbon-fluorin (C-F) juga memiliki kerapatan elektron yang sangat rendah.^[62]

Sebagai contoh, dalam struktur kimia kanagliflozin, atom fluorin terhubung ke cincin aromatik, sehingga senyawa tersebut menjadi lebih stabil dan mengurangi metabolisme senyawa tersebut. Empagliflozin mengandung cincin tetrahidrofuran, tetapi kanagliflozin dan dapagliflozin tidak.^[63]

Dalam pengembangan gliflozin, cincin distal mengandung cincin tiofena, bukan cincin aromatik. Namun, struktur kimia akhir gliflozin yang dipasarkan tidak mengandung cincin tiofena ini.^[64]

Penelitian

Penghambat SGLT2 meningkatkan konsentrasi badan keton yang bersirkulasi.^[65] Efek kardioprotektif dari penghambat SGLT2 telah dikaitkan dengan peningkatan kadar keton.^[66]

"Gliflozin" telah terbukti menunjukkan efek protektif pada jantung, hati, ginjal, anti-hiperlipidemia, anti-aterosklerosis, anti-obesitas, dan anti-neoplastik dalam studi in vitro, pra-klinis, dan klinis. Efek pleiotropik golongan ini telah dikaitkan dengan berbagai aksi farmakodinamikanya seperti natriuresis, hemokonsentrasi, deaktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron, pembentukan badan keton, perubahan homeostasis energi, glikosuria, lipolisis, antiinflamasi, dan aksi antioksidan.^[3][67]

Penghambat SGLT2 telah menunjukkan efek menguntungkan pada fungsi hati dalam uji klinis pada individu dengan NAFLD dan diabetes tipe 2, serta pada mereka yang tidak menderita diabetes tipe 2.^[68][69]

Penghambat SGLT2 juga memodifikasi efek samping ozon pada gagal jantung, yang menunjukkan potensi peran kardioprotektif.^[70]

Referensi

Pranala luar

• "FDA revises label of diabetes drug canagliflozin". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15 January 2016. Diarsipkan dari asli tanggal 13 December 2019.
• "FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 18 May 2016.
• "FDA Drug Safety Communication: Interim clinical trial results find increased risk of leg and foot amputations, mostly affecting the toes, with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet); FDA to investigate". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 9 May 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 1 October 2019.
• "Warning use metformin in certain patients with reduced kidney function". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 14 November 2017. Diarsipkan dari asli tanggal 1 October 2019.
• "Warning: infection of genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 7 September 2018.