Leflunomida adalah obat antirematik pemodifikasi penyakit (DMARD) imunosupresif,[6] yang digunakan pada rheumatoid arthritis sedang hingga berat dan artritis psoriatis. Obat ini merupakan penghambat sintesis pirimidin yang bekerja dengan menghambat dihidroorotat dehidrogenase.[7]
Kegunaan dalam medis
Artritis reumatoid dan artritis psoriatis merupakan satu-satunya indikasi yang telah menerima persetujuan regulasi.[5][8] Arava dikembangkan oleh Sanofi Aventis dan disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada tahun 1998. Studi klinis mengenai penyakit-penyakit berikut telah dilakukan:[9] Telah ada laporan mengenai potensi penggunaan kembali leflunomida untuk pengobatan tumor padat dengan kehilangan penekan tumor (PTEN).[10][11] Pada tumor PTEN negatif, leflunomida menyebabkan kematian sintetis yang mungkin disebabkan oleh peningkatan permintaan pirimidin pada sel-sel yang tumbuh lebih cepat ini.[11]
Perawatan imunomodulatori lainnya harus dihindari karena potensi efek imunosupresan aditif, atau dalam kasus imunostimulan seperti echinacea atau astragalus, efek terapeutik berkurang. Demikian pula vaksin hidup (seperti vaksin haemophilus influenzae tipe b dan vaksin demam kuning) harus dihindari karena potensi infeksi parah akibat sifat imunosupresif dari perawatan tersebut.[5]
Penggunaan metotreksat secara bersamaan dapat menyebabkan kerusakan hati atau hepatotoksisitas yang parah atau bahkan fatal. Tujuh puluh lima persen dari semua kasus kerusakan hati parah yang dilaporkan hingga awal tahun 2001 terlihat pada terapi obat gabungan leflunomida plus metotreksat. Namun, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi metotreksat dan leflunomida pada pasien dengan artritis reumatoid memberikan hasil yang lebih baik daripada salah satu obat saja.[28]
Farmakologi
Mekanisme kerja
Leflunomida adalah obat imunomodulator yang mencapai efeknya dengan menghambat enzim mitokondria dihidroorotat dehidrogenase (DHODH), yang memainkan peran penting dalam sintesis de novo uridina monofosfat (rUMP), yang diperlukan untuk sintesis DNA dan RNA. Oleh karena itu, leflunomida menghambat reproduksi sel yang membelah dengan cepat, terutama limfosit.[25]
Penghambatan DHODH manusia oleh teriflunomida, metabolit aktif leflunomide, terjadi pada kadar (sekitar 600 nM) yang dicapai selama pengobatan artritis reumatoid (RA).[29] Teriflunomida juga menghambat beberapa tirosina kinase.[25] Teriflunomida mencegah perluasan limfosit yang aktif dan autoimun dengan mengganggu perkembangan siklus selnya sementara sel nonlimfoid mampu menggunakan jalur lain untuk membuat ribonukleotidanya, dengan menggunakan jalur pirimidin penyelamatan, yang membuatnya kurang bergantung pada sintesis de novo.[29] Teriflunomida juga memiliki efek antivirus terhadap banyak virus termasuk CMV, HSV1 dan virus BK, yang dicapai dengan menghambat replikasi virus dengan mengganggu tegumentasi nukleokapsid dan dengan demikian perakitan virion.[25]
Teriflunomida adalah metabolit aktif utama leflunomida in vivo. Setelah pemberian leflunomida, 70% obat yang diberikan berubah menjadi teriflunomida. Satu-satunya perbedaan antara molekul-molekul tersebut adalah pembukaan cincin isoksazola. Setelah pemberian leflunomida secara oral in vivo, cincin isoksazol leflunomida terbuka dan teriflunomida terbentuk.[30]
Teriflunomida adalah metabolit aktif leflunomida, yang bertanggung jawab atas tindakan terapeutiknya. Teriflunomida dihasilkan dari reaksi pembukaan cincin isoksazol, yang terjadi secara in vivo. Teriflunomida kemudian dapat saling berkonversi antara bentuk enolik E dan Z (dan keto-amida yang sesuai), dengan Z-enol menjadi bentuk yang paling stabil dan karenanya paling dominan.[31][32]
"Terlepas dari zat yang diberikan (leflunomida atau teriflunomida), molekulnya sama (teriflunomida); molekul yang memberikan tindakan farmakologis, imunologis, atau metabolik dengan tujuan memulihkan, mengoreksi atau memodifikasi fungsi fisiologis, dan tidak menghadirkan entitas kimia baru kepada pasien dalam penggunaan klinis."[30] Oleh karena itu, Badan Pengawas Obat Eropa (EMA) awalnya tidak menganggap teriflunomida sebagai zat aktif baru.[33]
Referensi
123"Arava Product Information"(PDF). TGA eBusiness Services. sanofi-aventis australia pty ltd. 7 August 2012. Diakses tanggal 11 March 2014.
↑Pirildar T (May 2003). "Treatment of adult-onset Still's disease with leflunomide and chloroquine combination in two patients". Clinical Rheumatology. 22 (2): 157. doi:10.1007/s10067-002-0667-0. PMID12740686. S2CID41656726.
↑Nomor uji klinis NCT00004071 for "Mitoxantrone and Prednisone With or Without Leflunomide in Treating Patients With Stage IV Prostate Cancer" di ClinicalTrials.gov
↑Nomor uji klinis NCT00802243 for "Leflunomide Associated With Topical Corticosteroids for Bullous Pemphigoid (ARABUL)" di ClinicalTrials.gov
123456Teschner S, Burst V (September 2010). "Leflunomide: a drug with a potential beyond rheumatology". Immunotherapy. 2 (5): 637–50. doi:10.2217/imt.10.52. PMID20874647.
↑"Arava: EPAR - Product Information"(PDF). European Medicines Agency. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH. 21 November 2013. Diarsipkan dari asli(PDF) tanggal 11 March 2014. Diakses tanggal 11 March 2014.
↑"Data Sheet Arava"(PDF). Medsafe. sanofi-aventis new zealand limited. 29 June 2012. Diakses tanggal 11 March 2014.
↑Lee SS, Park YW, Park JJ, Kang YM, Nam EJ, Kim SI, Lee JH, Yoo WH, Lee SI (2009). "Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis". Scandinavian Journal of Rheumatology. 38 (1): 11–4. doi:10.1080/03009740802360632. PMID19191187. S2CID205543918.
12Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V, Kirschbaum BJ (December 1999). "Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis". Clinical Immunology. 93 (3): 198–208. doi:10.1006/clim.1999.4777. PMID10600330.
