Pada permainan Civilization IV, pemain dapat membangun sebuah kekaisaran. Permainan dimulai pada tahun 4000 SM dengan penetap yang membangun kota. Dari situlah pemain dapat memperluas kekaisaran sementara bersaing dengan negara musuh, mengeksplorasi geografi, mengembangkan infrastruktur dan melakukan penelitian kebudayaan dan ilmu pengetahuan. Pemain dapat memainkan permainan ini dengan menyelesaikan satu dari lima yang harus diselesaikan: mengalahkan semua musuh, menguasai mayoritas populasi dan tanah dunia, menjadi yang pertama membangun pesawat luar angkasa yang dapat mengkolonisasi Alpha Centauri, meningkatkan kebudayaan tiga kota menjadi "kota legendaris", atau dengan menjadi "pemimpin dunia" setelah menjadi sekjen PBB. Jika waktu permainan habis (tahun 2050), dengan tidak ada dari 5 hal tersebut yang dipenuhi oleh satu negarapun, negara dengan skor tertinggi akan menjadi pemenang.
Sebagian besar fungsi layar diplomasi dalam Civilization IV digunakan untuk melakukan perdagangan. Pemain dapat saling bertukar sumber daya (termasuk luxuries seperti wine dan gold) dalam layar ini. Opsi diplomasi dapat berkembang seiring ditemukannya teknologi baru, misalnya pertukaran peta dapat dilakukan bila pemain telah menemukan teknologi kertas, begitu pula dengan opsi pertukaran teknologi, perjanjian embargo perdagangan, bantuan militer, dan permintaan agar peradaban lain menganut suatu ajaran atau agama yang baru muncul ketika pemain menguasai teknologi tertentu.
Layar diplomasi juga dibuat lebih lengkap dari game pendahulunya, Civilization III (Civ3). Layar pada Civ4 ini tidak hanya menampilkan "perasaan" pemimpin lain (mulai dari pleased (senang sekali), friendly (bersahabat), cautious (waspada / netral), annoyed (terganggu / marah), furious (geram) ) terhadap pemain, tetapi juga kenapa mereka memiliki perasaan seperti itu (misalnya "-2: You refused to stop trading with our worst enemies!" atau "+1: You gave us tribute."). Biasanya, seorang pemimpin mudah menerima transaksi apabila ia memiliki rasa simpatik terhadap lawan transaksinya.
Produksi dan perdagangan
Game Civ4 menyediakan lebih dari 32 tipe sumber daya alam yang dapat digunakan atau diperdagangkan. Beberapa sumber daya membutuhkan bangunan-bangunan tertentu sebelum dapat digunakan (misalnya, pemain perlu membangun sumur minyak sebelum dapat menggunakan oil). Sumber daya alam juga dibutuhkan untuk membangun unit-unit tertentu (misalnya, untuk membangun unit knight, pemain harus memiliki sumber daya horses dan iron), mempercepat proses konstruksi (kecepatan membangun Piramid bertambah dua kali lipat bila pemain menguasai stone), atau hanya menambahkan tingkat produksi, makanan, dan kebahagiaan dan/atau emas pada output sebuah kota.
Pemimpin yang dikontrol oleh AI cenderung mengelompokkan sumber daya ke dalam dua kelompok, yaitu sumber daya kunci yang diperlukan untuk memproduksi senjata atau bangunan, seperti marble, copper, uranium; dan sumber daya luxuries, yaitu sumber daya yang tidak dibutuhkan untuk keperluan produksi tersebut. AI biasanya hanya mau menukarkan sumber daya kunci dengan sumber daya kunci yang lain (misalnya menukarkan uranium dengan iron). Namun sayangnya, AI menanggap setiap sumber daya kunci memiliki nilai yang sama. Kelemahan ini kadang-kadang diakali oleh pemain dengan cara menukarkan sumber daya yang kurang berharga (misalnya stone) dengan sumber daya lainnya yang sangat langka (misalnya uranium).
Sebuah situs promosi untuk sebuah grup fiksi bernama "Civilization Anonymous" (parodi dari Alcoholics Anonymous) ditaruh di internet dan diiklankan dalam majalah gaming sebelum dirilisnya permainan.