Aturan lima Lipinski; juga dikenal sebagai lima aturan Lipinski, aturan lima Pfizer, atau hanya aturan lima (Bahasa Inggris: rule of five, disingkat RO5); adalah aturan praktis untuk mengevaluasi kemiripan obat atau menentukan apakah suatu senyawa kimia dengan aktivitas biologis atau farmakologis tertentu memiliki sifat kimia dan sifat fisik yang kemungkinan besar akan menjadikannya obat yang aktif secara oral pada manusia. Aturan ini dirumuskan oleh Christopher A. Lipinski pada tahun 1997, berdasarkan pengamatan bahwa sebagian besar obat yang diberikan secara oral adalah molekul yang relatif kecil dan agak lipofilik.[1][2]
Aturan ini penting untuk diingat selama penemuan obat ketika struktur utama yang aktif secara farmakologis dioptimalkan secara bertahap untuk meningkatkan aktivitas dan selektivitas senyawa serta untuk memastikan sifat fisikokimia seperti obat dipertahankan seperti yang dijelaskan oleh aturan Lipinski.[3] Kandidat obat yang sesuai dengan RO5 cenderung memiliki tingkat kegagalan yang lebih rendah selama uji klinis dan karenanya memiliki peluang lebih besar untuk mencapai pasar.[2][4]
Omeprazol adalah obat populer yang sesuai dengan aturan lima Lipinski.
Beberapa penulis telah mengkritik aturan lima ini karena asumsi implisit bahwa difusi pasif adalah satu-satunya mekanisme penting untuk masuknya obat ke dalam sel, mengabaikan peran transporter. Misalnya, O'Hagan dan rekan penulis menulis sebagai berikut:[5]
"Aturan 5" yang terkenal ini sangat berpengaruh dalam hal ini, tetapi hanya sekitar 50% dari entitas kimia baru yang diberikan secara oral yang benar-benar mematuhinya.
Studi juga menunjukkan bahwa beberapa produk alami melanggar aturan kimia yang digunakan dalam filter Lipinski seperti makrolida dan peptida.[6][7][8]
Komponen Aturan
Aturan Lipinski menyatakan bahwa secara umum obat yang aktif secara oral tidak boleh melanggar lebih dari satu kriteria berikut:[9]
Tidak lebih dari 5 donor ikatan hidrogen (jumlah total ikatan nitrogen–hidrogen dan oksigen–hidrogen)
Koefisien partisi oktanol-air (Clog P) yang dihitung tidak melebihi 5
Perhatikan bahwa semua angka merupakan kelipatan lima, yang merupakan asal nama aturan tersebut. Seperti banyak aturan praktis lainnya, seperti aturan Baldwin untuk penutupan cincin, ada banyak pengecualian.
Varian
Dalam upaya untuk meningkatkan prediksi kemiripan obat, aturan-aturan tersebut telah menghasilkan banyak perluasan, misalnya saringan Ghose:[10]
Jumlah atom dari 20 hingga 70 (termasuk donor ikatan H [misalnya OH dan NH] dan akseptor ikatan H [misalnya N dan O])
Aturan Veber lebih lanjut mempertanyakan batas berat molekul 500. Area permukaan polar dan jumlah ikatan yang dapat berputar telah ditemukan lebih baik dalam membedakan antara senyawa yang aktif secara oral dan yang tidak aktif untuk sejumlah besar senyawa.[11] Secara khusus, senyawa yang hanya memenuhi dua kriteria yaitu:
10 ikatan yang dapat berputar atau kurang
Luas permukaan polar tidak lebih besar dari 140 Å2
diprediksi memiliki bioavailabilitas oral yang baik.[11]
Mirip senyawa utama
Selama penemuan obat, lipofilisitas dan berat molekul sering ditingkatkan untuk meningkatkan afinitas dan selektivitas kandidat obat. Oleh karena itu, seringkali sulit untuk mempertahankan kemiripan obat (yaitu, kepatuhan RO5) selama optimasi hit & lead. Oleh karena itu, telah diusulkan bahwa anggota perpustakaan skrining tempat hit ditemukan harus bias terhadap berat molekul dan lipofilisitas yang lebih rendah sehingga ahli kimia medisinal akan lebih mudah dalam menghasilkan kandidat pengembangan obat yang dioptimalkan yang juga mirip obat. Oleh karena itu, aturan lima telah diperluas menjadi aturan tiga (RO3) untuk mendefinisikan senyawa mirip lead.[12]
Senyawa yang memenuhi aturan tiga didefinisikan sebagai senyawa yang memiliki:
↑Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (Januari 1997). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID11259830.
12Lipinski CA (Desember 2004). "Lead- and drug-like compounds: the rule-of-five revolution". Drug Discovery Today: Technologies. 1 (4): 337–341. doi:10.1016/j.ddtec.2004.11.007. PMID24981612.
↑Oprea TI, Davis AM, Teague SJ, Leeson PD (2001). "Is there a difference between leads and drugs? A historical perspective". Journal of Chemical Information and Computer Sciences. 41 (5): 1308–1315. doi:10.1021/ci010366a. PMID11604031.
↑Leeson PD, Springthorpe B (November 2007). "The influence of drug-like concepts on decision-making in medicinal chemistry". Nature Reviews. Drug Discovery. 6 (11): 881–890. doi:10.1038/nrd2445. PMID17971784. S2CID205476574.
↑Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ (Maret 2001). "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings". Advanced Drug Delivery Reviews. 46 (1–3): 3–26. doi:10.1016/S0169-409X(00)00129-0. PMID11259830.
↑Ghose AK, Viswanadhan VN, Wendoloski JJ (Januari 1999). "A knowledge-based approach in designing combinatorial or medicinal chemistry libraries for drug discovery. 1. A qualitative and quantitative characterization of known drug databases". Journal of Combinatorial Chemistry. 1 (1): 55–68. doi:10.1021/cc9800071. PMID10746014.
12Veber DF, Johnson SR, Cheng HY, Smith BR, Ward KW, Kopple KD (Juni 2002). "Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (12): 2615–2623. CiteSeerX10.1.1.606.5270. doi:10.1021/jm020017n. PMID12036371.
↑Congreve M, Carr R, Murray C, Jhoti H (Oktober 2003). "A 'rule of three' for fragment-based lead discovery?". Drug Discovery Today. 8 (19): 876–877. doi:10.1016/S1359-6446(03)02831-9. PMID14554012.
