Atezolizumab

Fragmen pengikat antigen atezolizumab (biru) dalam kompleks dengan PD-L1 (merah jambu). PDB: 5X8L​.
Antibodi monoklonal
Jenis	Whole antibody
Sumber	Templat:Infobox drug/mab source
Target	PD-L1
Data klinis
Nama dagang	Tecentriq, Tecentriq SC, dll
Nama lain	MPDL3280A, RG7446
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a616035
License data	US DailyMed: Atezolizumab
Kategori kehamilan	AU: D [1]
Rute pemberian	Infus intravena, subkutan
Kelas obat	Antineoplastik
Kode ATC	L01FF05 (WHO)
Status hukum
Status hukum	AU: S4 (Prescription only) [1][2][3] CA: ℞-only [4][5][6][7] UK: POM (Hanya resep) [8] US: ℞-only [9] EU: Rx-only [10]
Pengenal
Nomor CAS	1380723-44-3
DrugBank	DB11595
ChemSpider	none
UNII	52CMI0WC3Y
KEGG	D10773
Data sifat kimia dan fisik
Rumus	C6446H9902N1706O1998S42
Massa molar	144.612,59 g·mol−1

Atezolizumab adalah obat antibodi monoklonal yang digunakan untuk mengobati karsinoma urotelial, kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC), kanker paru-paru sel kecil (SCLC), karsinoma hepatoseluler dan sarkoma jaringan lunak alveolar,^[9][11] tetapi dihentikan penggunaannya untuk kanker payudara tripel-negatif (TNBC).^[12] Obat ini adalah antibodi monoklonal yang direkayasa dan dihumanisasi sepenuhnya dengan isotip IgG1 terhadap protein ligan kematian sel terprogram 1 (PD-L1).^[13]

Efek samping yang paling umum bila digunakan sendiri meliputi kelelahan; penurunan nafsu makan; mual; muntah; batuk; kesulitan bernapas; diare; ruam; demam; nyeri punggung, sendi, otot dan tulang; kelemahan, gatal, dan infeksi saluran kemih. Efek samping yang paling umum bila digunakan bersama obat kanker lainnya meliputi neuropati perifer (kerusakan saraf di tangan dan kaki), mual, anemia (jumlah sel darah merah rendah), neutropenia (jumlah sel darah putih rendah), trombositopenia (jumlah trombosit rendah), ruam, kelelahan, sembelit, penurunan nafsu makan, diare, dan batuk.^[10]

Atezolizumab adalah penghambat PD-L1 pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk kanker kandung kemih.^[14] Di Uni Eropa, atezolizumab adalah imunoterapi kanker PD-(L)1 pertama untuk suntikan subkutan.^[15] Atezolizumab merupakan alternatif terapi yang termasuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[16]

Sejarah

Pada tahun 2015, atezolizumab sedang dalam uji klinis sebagai imunoterapi untuk beberapa jenis tumor padat. Obat ini sedang diteliti oleh Genentech/Roche.^[13]

Pada April 2016, Roche mengumumkan bahwa atezolizumab telah diberikan status jalur cepat untuk kanker paru-paru oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA).^[17]

Pada Mei 2016, FDA memberikan persetujuan dipercepat untuk atezolizumab untuk pengobatan karsinoma urotelial stadium lanjut lokal atau metastatik setelah kegagalan kemoterapi berbasis sisplatin.^[14][18] Uji coba konfirmasi (untuk mengubah persetujuan dipercepat menjadi persetujuan penuh) gagal mencapai titik akhir utama berupa kelangsungan hidup keseluruhan.^[19] Pada tahun 2018, FDA mengubah penggunaan atezolizumab sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker kandung kemih metastatik pada orang yang tidak dapat menerima kemoterapi berbasis sisplatin dan memiliki kadar PD-L1 yang tinggi.^[20]

Pada Mei 2016, atezolizumab disetujui oleh FDA untuk pengobatan orang dengan karsinoma urotelial stadium lanjut lokal atau metastatik yang mengalami perkembangan penyakit selama atau setelah kemoterapi yang mengandung platinum, atau mengalami perkembangan penyakit dalam waktu dua belas bulan setelah pengobatan neoadjuvan atau adjuvan dengan kemoterapi yang mengandung platinum.^[21][14] Pada Mei 2017, atezolizumab gagal dalam uji coba fase III untuk kanker kandung kemih lini kedua.^[22]

Keamanan dan kemanjuran atezolizumab dipelajari pada orang dengan karsinoma urotelial.^[14][21][23] Tumor menyusut sementara pada sebagian kecil peserta, dengan kemungkinan lebih besar mendapatkan manfaat jika tumor mengekspresikan PD-L1.^[14] Uji coba ini dilakukan di Amerika Serikat, Kanada, Spanyol, Prancis, Britania Raya, Jerman, Italia, dan Belanda.^[23]

Pada Oktober 2016, atezolizumab disetujui oleh FDA untuk pengobatan penderita kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC) yang penyakitnya berkembang selama atau setelah kemoterapi yang mengandung platinum. Penderita dengan aberasi genomik tumor EGFR atau ALK harus mengalami perkembangan penyakit pada terapi yang disetujui FDA untuk aberasi ini sebelum menerima atezolizumab.^[24]

Persetujuan ini didasarkan pada dua uji klinis internasional, acak, dan terbuka (OAK dan POPLAR) yang menunjukkan hasil yang konsisten dalam efikasi dan keamanan pada total 1137 peserta dengan NSCLC. Dibandingkan dengan dosetaksel, pengobatan dengan atezolizumab pada populasi peserta yang dituju dalam dua uji coba menghasilkan peningkatan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) masing-masing sebesar 4,2 dan 2,9 bulan.^[24]

Atezolizumab disetujui untuk penggunaan medis di Uni Eropa pada September 2017.^[10]

Pada Mei 2018, penggunaan atezolizumab dalam kombinasi dengan bevasizumab dan kemoterapi standar untuk beberapa orang dengan kanker paru-paru diberikan peninjauan prioritas.^[25]

Pada Agustus 2018, FDA memperbarui informasi resep untuk atezolizumab untuk mewajibkan penggunaan tes diagnostik pendamping yang disetujui FDA untuk menentukan kadar PD-L1 dalam jaringan tumor dari orang dengan kanker urotelial stadium lanjut lokal atau metastatik yang tidak memenuhi syarat untuk sisplatin.^[26]

Pada bulan Oktober 2018, uji klinis gabungan obat tersebut dengan nab-paklitaksel pada orang dengan TNBC stadium lanjut telah selesai.^[27]

Dalam kombinasi dengan bevasizumab, paklitaksel, dan karboplatin, atezolizuman disetujui di Amerika Serikat pada Desember 2018, untuk pengobatan lini pertama pada pasien dengan kanker paru-paru non-sel kecil non-skuamosa metastatik (NSq NSCLC) tanpa aberasi genomik tumor EGFR atau ALK. Persetujuan tersebut didasarkan pada uji coba IMpower150 (NCT02366143), uji coba tiga lengan terbuka, acak (1:1:1) yang melibatkan 1202 peserta yang menerima pengobatan lini pertama untuk NSq NSCLC metastatik.^[28]

Pada Maret 2019, obat ini disetujui di Amerika Serikat, dalam kombinasi dengan paklitaksel protein-bound, untuk pasien dewasa dengan TNBC stadium lanjut lokal atau metastatik yang tidak dapat dioperasi dan tumornya mengekspresikan PD-L1 (sel imun yang menginfiltrasi tumor [IC] yang diwarnai PD-L1 dengan intensitas apa pun yang mencakup ≥ 1% dari area tumor), sebagaimana ditentukan oleh tes yang disetujui FDA.^[29] FDA juga menyetujui VENTANA PD-L1 (SP142) Assay sebagai alat diagnostik pendamping untuk memilih pasien TNBC untuk atezolizumab.^[30]

Persetujuan tersebut didasarkan pada IMpassion130 (NCT02425891), sebuah uji coba multisenter, internasional, buta ganda, terkontrol plasebo, dan acak yang melibatkan 902 peserta dengan TNBC stadium lanjut lokal atau metastatik yang tidak dapat dibedah dan belum menerima kemoterapi sebelumnya untuk penyakit metastatik. Peserta diacak (1:1) untuk menerima infus intravena atezolizumab (840 mg) atau plasebo pada hari ke-1 dan ke-15 dari setiap siklus 28 hari, ditambah paklitaksel protein-bound (100 mg/m2) yang diberikan melalui infus intravena pada hari ke-1, ke-8, dan ke-15 dari setiap siklus 28 hari.^[30]

Juga pada Maret 2019, obat ini disetujui di Amerika Serikat, dalam kombinasi dengan karboplatin dan etoposida, untuk pengobatan lini pertama pada orang dewasa dengan kanker paru-paru sel kecil stadium lanjut (ES-SCLC).^[31]

Persetujuan tersebut didasarkan pada IMpower133 (NCT02763579), sebuah uji coba acak (1:1), multisenter, buta ganda, terkontrol plasebo pada 403 peserta dengan ES-SCLC yang belum pernah menerima kemoterapi sebelumnya untuk penyakit stadium lanjut dan memiliki status kinerja ECOG 0 atau 1.^[31]

Pada Desember 2019, atezolizumab dalam kombinasi dengan paklitaksel protein-bound dan karboplatin disetujui oleh FDA untuk pengobatan lini pertama pada orang dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil (NSCLC) non-skuamosa metastatik tanpa aberasi genomik tumor EGFR atau ALK.^[32]

Efektivitas dievaluasi dalam IMpower130 (NCT02367781), sebuah uji coba multisenter, acak (2:1), label terbuka pada peserta dengan NSCLC non-skuamosa stadium IV yang belum menerima kemoterapi sebelumnya untuk penyakit metastatik, tetapi dapat menerima penghambat kinase EGFR atau ALK sebelumnya, jika sesuai. Uji coba ini secara acak membagi 724 peserta (ITT) untuk menerima atezolizumab, paklitaksel protein-bound, dan karboplatin, diikuti dengan atezolizumab sebagai agen tunggal, atau untuk menerima paklitaksel protein-bound dan karboplatin, diikuti dengan pemeliharaan pemetreksed sesuai kebijaksanaan peneliti.^[32]

Pada Mei 2020, atezolizumab disetujui oleh FDA untuk pengobatan lini pertama pada orang dewasa dengan kanker paru-paru non-sel kecil metastatik (NSCLC) yang tumornya memiliki ekspresi PD-L1 yang tinggi (PD-L1 diwarnai ≥ 50% dari sel tumor [TC ≥ 50%] atau sel imun yang menginfiltrasi tumor [IC] yang diwarnai PD-L1 yang meliputi ≥ 10% dari area tumor [IC ≥ 10%]), tanpa aberasi genomik tumor EGFR atau ALK.^[33]

Efektivitas dievaluasi dalam IMpower110 (NCT02409342), sebuah uji coba multisenter, internasional, acak, dan terbuka pada peserta dengan NSCLC stadium IV yang tumornya mengekspresikan PD-L1 (TC ≥ 1% atau IC ≥ 1%), yang belum pernah menerima kemoterapi sebelumnya untuk penyakit metastasis. Peserta diacak (1:1) untuk menerima atezolizumab 1200 mg setiap tiga minggu (sampai terjadi perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima) atau kemoterapi berbasis platinum.^[33]

Juga pada Mei 2020, atezolizumab dalam kombinasi dengan bevasizumab disetujui oleh FDA untuk orang dengan karsinoma hepatoseluler yang tidak dapat dibedah atau metastasis yang belum pernah menerima terapi sistemik sebelumnya.^[34]

Efektivitasnya diselidiki dalam IMbrave150 (NCT03434379), sebuah uji coba multisenter, internasional, label terbuka, acak pada peserta dengan karsinoma hepatoseluler stadium lanjut yang tidak dapat dibedah atau metastatik yang belum menerima terapi sistemik sebelumnya. Sebanyak 501 peserta diacak (2:1) untuk menerima atezolizumab 1200 mg sebagai infus intravena (IV) diikuti oleh bevasizumab 15 mg/kg IV pada hari yang sama, setiap 3 minggu, atau sorafenib secara oral dua kali sehari.^[34]

Pada Juli 2020, obat ini disetujui di Amerika Serikat, dalam kombinasi dengan kobimetinib dan vemurafenib, untuk pengobatan penderita melanoma yang tidak dapat dibedah atau metastatik dengan mutasi BRAF V600 positif.^[35]

Efektivitas kombinasi kobimetinib dan vemurafenib dievaluasi dalam uji coba multisenter tersamar ganda, acak (1:1), terkontrol plasebo (IMspire150, NCT02908672) pada 514 peserta. Setelah siklus 28 hari kobimetinib dan vemurafenib, peserta menerima infus intravena atezolizumab 840 mg setiap 2 minggu dalam kombinasi dengan kobimetinib 60 mg oral sekali sehari dan vemurafenib 720 mg oral dua kali sehari, atau plasebo dalam kombinasi dengan kobimetinib 60 mg oral sekali sehari (21 hari aktif/7 hari nonaktif) dan vemurafenib 960 mg oral dua kali sehari.^[35]

IMpower110 secara acak membagi pasien dengan NSCLC stadium IV dengan ekspresi PD-L1 ≥ 1% ke dalam kelompok atezolizumab sebagai agen tunggal atau kemoterapi. Kemoterapi yang digunakan adalah sisplatin atau karboplatin, dikombinasikan dengan gemsitabin untuk pasien dengan NSCLC sel skuamosa, atau pemetreksed untuk pasien dengan penyakit nonskuamosa. Atezolizumab lebih ditoleransi daripada kemoterapi. Pada subkelompok pasien dengan tumor EGFR dan ALK tipe liar yang memiliki pewarnaan PD-L1 ≥ 50% sel tumor (205 pasien); angka harapan hidup keseluruhan adalah 20,2 bulan dengan atezolizumab; dan 13,1 bulan dengan kemoterapi. Persetujuan FDA diberikan untuk orang dengan pewarnaan PD-L1 ≥ 50% sel tumor, atau sel imun yang menginfiltrasi tumor yang diwarnai PD-L1 yang meliputi ≥ 10% area tumor, tanpa aberasi genomik tumor EGFR atau ALK.^[36]

IMpower130 adalah uji klinis fase III terbuka yang membandingkan atezolizumab dalam kombinasi dengan kemoterapi karboplatin plus nab-paklitaksel, dengan kemoterapi saja sebagai pengobatan lini pertama untuk NSCLC non-skuamosa metastatik. Sekitar setengah dari pasien memiliki tumor PD-L1 negatif. Median kelangsungan hidup keseluruhan adalah 18,6 bulan pada kelompok atezolizumab plus kemoterapi dan 13,9 bulan pada kelompok kemoterapi; HR 0,79, p = 0,033. Analisis subkelompok menunjukkan manfaat kelangsungan hidup bebas progresif, dan tren menuju manfaat kelangsungan hidup keseluruhan pada semua tingkat ekspresi PD-L1.^[36]

IMpower150 secara acak membagi pasien dengan NSCLC NSq ke dalam kelompok pengobatan dengan kemoterapi plus bevasizumab, kemoterapi plus atezolizumab, atau kemoterapi plus bevasizumab dan atezolizumab.^[37][36] Kemoterapi yang digunakan adalah karboplatin dan paklitaksel. Median kelangsungan hidup keseluruhan adalah 19,8 dan 14,9 bulan untuk pasien yang diobati dengan kemoterapi plus bevasizumab, dengan atau tanpa atezolizumab. Median OS dengan atezolizumab dan kemoterapi saja adalah 19,5 bulan; menimbulkan pertanyaan mengenai nilai tambah Bevasizumab pada kombinasi ini untuk populasi pasien umum. Yang penting, pasien dengan metastasis hati pada awal pengobatan memiliki peningkatan kelangsungan hidup keseluruhan dengan kombinasi atezolizumab, bevasizumab, dan kemoterapi, dibandingkan dengan bevasizumab dan kemoterapi saja, dengan median OS masing-masing 13,3 dan 9,4 bulan, HR 0,52. Tidak ada peningkatan kelangsungan hidup keseluruhan yang diamati pada pasien dengan metastasis hati yang diobati dengan kemoterapi dan atezolizumab dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan kemoterapi dan bevasizumab. Laporan terbaru tentang keamanan dan hasil yang dilaporkan pasien dari atezolizumab ditambah kemoterapi dan bevasizumab menunjukkan bahwa kombinasi obat ini tampaknya dapat ditoleransi dan dengan toksisitas yang dapat dikelola.^[38][36] Untuk pasien dengan NSq NSCLC dengan metastasis hati pada awal pengobatan, kombinasi kemoterapi atezolizumab dan bevasizumab dapat menjadi pilihan untuk dipertimbangkan pada lini pertama.^[36]

Pada Agustus 2023, Badan Pengatur Produk Kesehatan Britania Raya (MHRA) menyetujui atezolizumab subkutan untuk semua indikasi di mana formulasi intravena obat ini telah disetujui termasuk jenis kanker paru-paru, kandung kemih, payudara, dan hati tertentu. Setelah menerima persetujuan, NHS Inggris menyatakan bahwa ratusan pasien yang diobati dengan imunoterapi akan menerima suntikan atezolizumab "di bawah kulit", yang pada akhirnya akan memberikan lebih banyak waktu bagi tim kanker.^[39]

Pada Januari 2024, Komisi Eropa memberikan otorisasi pemasaran untuk Tecentriq SC (atezolizumab subkutan), sebagai imunoterapi kanker PD-(L)1 pertama untuk injeksi subkutan (di bawah kulit) di Uni Eropa.^[40]

Pada Oktober 2025, FDA menyetujui kombinasi atezolizumab, hialuronidase, dan lurbinektedin untuk pengobatan orang dewasa dengan kanker paru-paru sel kecil stadium lanjut.^[41][42]

Penggunaan medis

Di Uni Eropa, atezolizumab diindikasikan untuk pengobatan karsinoma urotelial, kanker paru-paru non-sel kecil, kanker paru-paru sel kecil, karsinoma hepatoseluler, dan kanker payudara tripel-negatif.^[10] Obat ini tidak lagi diindikasikan untuk kanker payudara tripel-negatif.^[12]

Di Amerika Serikat, atezolizumab diindikasikan untuk pengobatan kanker paru-paru non-sel kecil, kanker paru-paru sel kecil, karsinoma hepatoseluler, melanoma, dan sarkoma jaringan lunak alveolar.^[9][43] Indikasinya untuk karsinoma urotelial ditarik pada November 2022.^[44]

Efek samping

Efek samping yang paling umum dalam penelitian adalah kelelahan, penurunan nafsu makan, mual dan infeksi. Infeksi saluran kemih adalah efek samping parah yang paling umum.^[45]

Farmakologi

Mekanisme kerja

Atezolizumab memblokir interaksi PD-L1 dengan protein kematian sel terprogram 1 (PD-1) dan reseptor CD80 (B7-1Rs). PD-L1 dapat diekspresikan secara tinggi pada tumor tertentu, yang diduga menyebabkan penurunan aktivasi sel imun (khususnya sel T sitotoksik) yang mungkin mengenali dan menyerang kanker. Penghambatan PD-L1 oleh atezolizumab dapat menghilangkan efek penghambat ini dan dengan demikian menghasilkan respons anti-tumor. Ini merupakan salah satu dari beberapa cara untuk memblokir sinyal penghambat yang terkait dengan aktivasi sel T, strategi yang lebih umum dikenal sebagai "penghambatan pos pemeriksaan imun".^[46]

Untuk beberapa jenis kanker (terutama kanker kandung kemih) kemungkinan manfaatnya berhubungan dengan ekspresi PD-L1, namun sebagian besar kanker dengan ekspresi PD-L1 masih tidak memberikan respons, dan banyak (sekitar 15%) kanker tanpa ekspresi PD-L1 memberikan respons.^[46]

Masyarakat dan budaya

Referensi

Pranala luar

• "Atezolizumab". NCI Drug Dictionary. National Cancer Institute.
• "Atezolizumab". National Cancer Institute. 20 Mei 2016.