Asam mikofenolat awalnya ditemukan oleh ilmuwan Italia Bartolomeo Gosio pada tahun 1893.[15][16] Obat ini ditemukan kembali pada tahun 1945 dan 1968.[16] Obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 1995 setelah ditemukannya sifat imunosupresifnya pada tahun 1990-an.[14][15] Obat ini tersedia sebagai obat generik.[17]
Sejarah
Asam mikofenolat ditemukan oleh ilmuwan medis Italia Bartolomeo Gosio. Gosio mengumpulkan jamur dari jagung busuk dan menamainya Penicillium glaucum. Pada tahun 1893 ia menemukan bahwa jamur tersebut memiliki aktivitas antibakteri. Pada tahun 1896 ia mengisolasi kristal senyawa tersebut, yang berhasil ia tunjukkan sebagai senyawa antibakteri aktif terhadap bakteri antraks.[18] Ini adalah antibiotik pertama yang diisolasi dalam bentuk murni dan kristal. Namun penemuan itu terlupakan.[19] Senyawa tersebut ditemukan kembali oleh dua ilmuwan Amerika Serikat, C.L. Alsberg dan O.M. Black, pada tahun 1912, dan diberi nama asam mikofenolat. Senyawa tersebut akhirnya ditunjukkan memiliki aktivitas antivirus, antijamur, antibakteri, antikanker, dan antipsoriasis.[20] Meskipun tidak dikomersialkan sebagai antibiotik karena efek sampingnya, senyawa yang dimodifikasi (turunan ester) merupakan obat imunosupresan yang disetujui dalam transplantasi ginjal, jantung, dan hati.[21]
Cellcept dikembangkan oleh seorang ahli genetika Afrika Selatan Anthony Allison dan istrinya Elsie M. Eugui. Pada tahun 1970-an saat bekerja di Medical Research Council, Allison menyelidiki penyebab biokimia dari defisiensi imun pada anak-anak. Ia menemukan jalur metabolisme yang melibatkan enzim, inosin monofosfat dehidrogenase, yang bertanggung jawab atas respons imun yang tidak diinginkan pada penyakit autoimun, serta untuk penolakan imun dalam transplantasi organ. Dia memiliki ide bahwa jika molekul yang dapat memblokir enzim ditemukan, maka itu akan menjadi obat imunosupresif yang dapat digunakan untuk penyakit autoimun dan transplantasi organ. Pada tahun 1981, dia memutuskan untuk mencoba penemuan obat dan mendekati beberapa perusahaan farmasi, yang menolaknya satu per satu karena dia tidak memiliki pengetahuan dasar tentang penelitian obat. Namun, Syntex menyukai rencananya dan memintanya untuk bergabung dengan perusahaan bersama istrinya.[22] Dia menjadi wakil presiden untuk penelitian tersebut. Dalam salah satu percobaan mereka, keluarga Allison menggunakan senyawa antibakteri yakni mikofenolat mofetil, yang ditinggalkan dalam penggunaan klinis karena efek sampingnya. Mereka menemukan bahwa senyawa tersebut memiliki aktivitas imunosupresif.[23][24] Mereka mensintesis varian kimia untuk meningkatkan aktivitas dan mengurangi efek samping.[25][26][27][28][29] Mereka kemudian menunjukkan bahwa itu berguna dalam transplantasi organ pada tikus percobaan.[30][31] Setelah uji klinis berhasil,[32] senyawa ini disetujui untuk digunakan dalam transplantasi ginjal oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat pada tanggal 3 Mei 1995,[33][34][35] Senyawa ini disetujui untuk digunakan di Uni Eropa pada bulan Februari 1996.[11]
Kegunaan medis
Transplantasi organ
Mikofenolat digunakan untuk pencegahan penolakan transplantasi organ. Mikofenolat mofetil diindikasikan untuk pencegahan penolakan transplantasi organ pada orang dewasa dan penolakan transplantasi ginjal pada anak-anak di atas 2 tahun; sedangkan natrium mikofenolat diindikasikan untuk pencegahan penolakan transplantasi ginjal pada orang dewasa. Natrium mikofenolat juga telah digunakan untuk pencegahan penolakan transplantasi hati, jantung, atau paru-paru pada anak-anak yang berusia lebih dari dua tahun.[36]
Penyakit autoimun
Mikofenolat semakin banyak digunakan sebagai pengobatan pengganti steroid pada penyakit autoimun dan gangguan yang dimediasi imun serupa termasuk penyakit Behçet, pemfigus vulgaris, nefropati imunoglobulin A, vaskulitis pembuluh darah kecil, dan psoriasis.[37] Obat ini juga digunakan untuk fibrosis retroperitoneal bersama dengan sejumlah obat lain.[38] Secara khusus, obat ini juga telah digunakan untuk psoriasis yang tidak dapat diobati dengan metode lain.[18]
Peningkatan penggunaan obat ini dalam mengobati nefritis lupus telah menunjukkan respons lengkap yang lebih sering dan komplikasi yang lebih jarang[37] dibandingkan dengan terapi bolus siklofosfamid, yaitu suatu regimen yang berisiko menyebabkan supresi sumsum tulang, infertilitas, dan keganasan.[13] Penelitian lebih lanjut yang membahas terapi pemeliharaan menunjukkan bahwa mikofenolat lebih unggul daripada siklofosfamid dalam hal respons dan efek samping.[13][39] Walsh mengusulkan bahwa mikofenolat harus dipertimbangkan sebagai terapi induksi lini pertama untuk pengobatan nefritis lupus pada orang tanpa disfungsi ginjal.[40]
Perbandingan dengan agen lain
Dibandingkan dengan azatioprin, obat ini memiliki insiden diare yang lebih tinggi, dan tidak ada perbedaan risiko efek samping lainnya pada pasien transplantasi.[41] Asam mikofenolat 15 kali lebih mahal daripada azatioprin.[42]
Efek samping
Reaksi obat yang merugikan yang umum (≥ 1% orang) meliputi diare, mual, muntah, nyeri sendi; infeksi, leukopenia, atau anemia mencerminkan sifat imunosupresif dan mielosupresif obat ini. Natrium mikofenolat juga umumnya dikaitkan dengan kelelahan, sakit kepala, batuk dan/atau masalah pernapasan. Pemberian mikofenolat mofetil secara intravena (IV) juga umumnya dikaitkan dengan tromboflebitis dan trombosis. Efek samping yang jarang terjadi (0,1–1% orang) meliputi esofagitis, gastritis, perdarahan saluran cerna, dan/atau infeksi Cytomegalovirus (CMV) invasif.[36] Lebih jarang, fibrosis paru atau berbagai neoplasia terjadi: melanoma, limfoma, keganasan lain yang memiliki kejadian 1 dari 20 hingga 1 dari 200, tergantung pada jenisnya, dengan neoplasia di kulit menjadi lokasi yang paling umum.[43][44]Templat:Nonspecific Beberapa kasus aplasia sel darah merah murni (PRCA) juga telah dilaporkan.[45]
Asam mikofenolat dikaitkan dengan keguguran dan malformasi kongenital jika digunakan selama kehamilan, dan harus dihindari sebisa mungkin oleh wanita yang mencoba untuk hamil.[47][48]
Purin (termasuk nukleosida guanosina dan adenosina) dapat disintesis secara de novo menggunakan ribosa 5-fosfat atau dapat diselamatkan dari nukleotida bebas. Asam mikofenolat adalah penghambat inosin-5′-monofosfat dehidrogenase (IMPDH) yang poten, reversibel, dan non-kompetitif, enzim yang penting untuk sintesis de novo guanosin-5'-monofosfat (GMP) dari inosin-5'-monofosfat (IMP).[50] Penghambatan IMPDH khususnya memengaruhi limfosit karena mereka hampir secara eksklusif bergantung pada sintesis purin de novo.[51] Sebaliknya, banyak jenis sel lain menggunakan kedua jalur tersebut, dan beberapa sel seperti neuron yang berdiferensiasi secara terminal bergantung sepenuhnya pada penyelamatan nukleotida purin.[52] Dengan demikian, penggunaan asam mikofenolat menyebabkan penghambatan replikasi DNA yang relatif selektif pada sel T dan sel B.
Farmakologi
Mikofenolat dapat berasal dari jamur Penicillium stoloniferum, Penicillium brevicompactum dan Penicillium echinulatum.[53] Mikofenolat mofetil dimetabolisme di hati menjadi asam mikofenolat yang aktif. Obat ini secara reversibel menghambat inosin monofosfat dehidrogenase,[54] enzim yang mengendalikan laju sintesis guanin monofosfat dalam jalur de novo sintesis purina yang digunakan dalam proliferasi limfosit B dan T.[55] Sel-sel lain memulihkan purin melalui jalur penyelamatan terpisah dan dengan demikian dapat terhindar dari efek tersebut.[2]
Mikofenolat kuat, dan dalam banyak konteks, dapat digunakan sebagai pengganti azatioprin antiproliferatif yang lebih tua.[56] Biasanya digunakan sebagai bagian dari regimen tiga senyawa imunosupresan, juga termasuk penghambat kalsineurin (siklosporin atau takrolimus) dan glukokortikoid (misalnya deksametason atau prednison).[57]
Kimia
Mikofenolat mofetil, bentuk bakal obat dari asam mikofenolat yang digunakan dalam pengobatan
Mikofenolat mofetil adalah esteretil morfolino dari asam mikofenolat; ester tersebut menutupi gugus karboksil.[58] Mikofenolat mofetil dilaporkan memiliki nilai pKa sebesar 5,6 untuk gugus morfolino dan 8,5 untuk gugus fenolik.
Nama
Awalnya diperkenalkan sebagai bakal obat mikofenolat mofetil (MMF) untuk meningkatkan bioavailabilitas oral. Garamnatrium mikofenolat juga telah diperkenalkan. Natrium mikofenolat berlapis enterik (EC-MPS) adalah formulasi MPA alternatif.
MMF dan EC-MPS tampaknya memiliki manfaat dan keamanan yang sama.[59]
Penelitian
Mikofenolat mofetil mulai digunakan dalam penanganan gangguan autoimun seperti purpura trombositopenik idiopatik (ITP), lupus eritematosus sistemik (SLE), skleroderma (sklerosis sistemik atau SSc), dan pemfigus vulgaris (PV) dengan keberhasilan pada beberapa pasien.[60]
Kombinasi mikofenolat dengan ribavirin ditemukan dapat menghentikan infeksi dan replikasi virusdengue secara in vitro.[61][62] Obat ini juga menunjukkan aktivitas antivirus yang menjanjikan terhadap MERS, terutama bila dikombinasikan dengan interferon.[63]
Data awal menunjukkan bahwa mikofenolat mofetil mungkin bermanfaat bagi penderita sklerosis multipel. Namun, bukti yang ada tidak cukup untuk menentukan efeknya sebagai terapi tambahan untuk interferon beta-1a pada penderita RRMS.[64]
12345"Cellcept"(PDF). TGA eBusiness Services. Roche Products Pty Limited. 13 December 2012. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 July 2020. Diakses tanggal 25 February 2014.
↑Bentley R (October 2000). "Mycophenolic Acid: a one hundred year odyssey from antibiotic to immunosuppressant". Chemical Reviews. 100 (10): 3801–26. doi:10.1021/cr990097b. PMID 11749328.
↑Nelson PH, Eugui E, Wang CC, Allison AC (February 1990). "Synthesis and immunosuppressive activity of some side-chain variants of mycophenolic acid". Journal of Medicinal Chemistry. 33 (2): 833–8. doi:10.1021/jm00164a057. PMID 1967654.
↑Allison AC, Eugui EM (February 1996). "Purine metabolism and immunosuppressive effects of mycophenolate mofetil (MMF)". Clinical Transplantation. 10 (1 Pt 2): 77–84. doi:10.1111/j.1399-0012.1996.tb00651.x. PMID 8680053.
↑Allison AC, Eugui EM (1993). "The design and development of an immunosuppressive drug, mycophenolate mofetil". Springer Seminars in Immunopathology. 14 (4): 353–80. doi:10.1007/bf00192309. PMID 8322167. S2CID 26433174.
↑Allison AC, Eugui EM (December 1993). "Immunosuppressive and other effects of mycophenolic acid and an ester prodrug, mycophenolate mofetil". Immunological Reviews. 136 (1): 5–28. doi:10.1111/j.1600-065x.1993.tb00652.x. PMID 7907572. S2CID 711727.
↑Bechstein WO, Suzuki Y, Kawamura T, Jaffee B, Allison A, Hullett DA, Sollinger HW (1992). "Low-dose combination therapy of DUP-785 and RS-61443 prolongs cardiac allograft survival in rats". Transplant International. 5 (Suppl 1): S482-3. doi:10.1111/tri.1992.5.s1.482. PMID 14621853. S2CID 222199749.
↑Anderson HA, Bracewell JM, Fraser AR, Jones D, Robertson GW, Russell JD (December 1988). "5-Hydroxymaltol and mycophenolic acid, secondary metabolites from Penicillium echinulatum". Transactions of the British Mycological Society. 91 (4): 649–651. doi:10.1016/S0007-1536(88)80040-8.
↑Fulton B, Markham A (February 1996). "Mycophenolate mofetil. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and clinical efficacy in renal transplantation". Drugs. 51 (2): 278–98. doi:10.2165/00003495-199651020-00007. PMID 8808168. S2CID 46954073.
