Penghambat protease (farmakologi)

Class of antiviral drugs used to treat HIV/AIDS and hepatitis CTemplat:SHORTDESC:Class of antiviral drugs used to treat HIV/AIDS and hepatitis C

Untuk penghambat protease alami, lihat Penghambat protease (biologi).

Artikel ini membutuhkan perhatian dari ahli di bidang Farmakologi. Alasannya ialah: jenis non-antivirus dalam Templat:Penghambatan enzim.. Jika Anda adalah ahli yang dapat membantu, silakan perbaiki kualitas artikel ini. (Maret 2026)

Penghambat protease adalah obat-obatan yang bekerja dengan mengganggu enzim yang memecah protein. Beberapa yang paling terkenal adalah obat antivirus yang banyak digunakan untuk mengobati HIV/AIDS, hepatitis C, dan Covid-19. Penghambat protease ini mencegah replikasi virus dengan mengikat secara selektif protease virus (misalnya protease HIV-1) dan memblokir pemecahan proteolitik prekursor protein yang diperlukan untuk produksi partikel virus menular.

Penghambat protease yang telah dikembangkan dan saat ini digunakan dalam praktik klinis meliputi:

Penghambat protease HIV-1 antiretroviral—kelompok akhiran –navir^[1]^: 23
- Amprenavir
- Atazanavir
- Darunavir
- Fosamprenavir
- Indinavir
- Lopinavir
- Nelfinavir
- Ritonavir
- Sakuinavir
- Tipranavir
Penghambat protease NS3/4A virus hepatitis C—kelompok akhiran –previr^[1]^: 26
Penghambat protease mirip kimotripsin 3 (termasuk, tetapi tidak terbatas pada, SARS-CoV-2)—kelompok akhiran –trelvir^[2]

Mengingat spesifisitas target obat-obatan ini, terdapat risiko (seperti halnya antibiotik) perkembangan virus bermutasi yang resisten terhadap obat. Untuk mengurangi risiko ini, umum digunakan beberapa obat berbeda secara bersamaan yang masing-masing ditujukan pada target yang berbeda.

Selain protease non-manusia yang tercantum di atas, penghambat protease manusia dapat digunakan untuk mengobati kanker. Lihat artikel penghambat matriks metaloproteinase ("–mastat") dan penghambat proteasom ("–zomib").^[1]

Penghambat protease antiretroviral

Penghambat protease antiretroviral bekerja dengan mengikat situs katalitik protease HIV, mencegah pemecahan protein prekursor poliprotein virus menjadi protein virus fungsional yang dibutuhkan untuk replikasi virus. Sebagian besar ARPI adalah molekul mirip peptida yang menyerupai substrat protease virus.^[4]

Penghambat protease adalah kelas kedua obat antiretroviral yang dikembangkan. Anggota pertama dari kelas ini yakni sakuinavir, ritonavir, dan indinavir, disetujui pada akhir tahun 1995–1996. Dalam dua tahun, kematian tahunan akibat AIDS di Amerika Serikat turun dari lebih dari 50.000 menjadi sekitar 18.000.^[5] Sebelum ini, angka kematian tahunan meningkat sekitar 20% setiap tahunnya.

Nama	Merek	Perusahaan	Paten	Tanggal persetujuan FDA	Catatan
Sakuinavir	Invirase, Fortovase	Hoffmann–La Roche	U.S. Patent 5.196.438	6 Desember 1995	Penghambat protease pertama yang disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA)
Ritonavir	Norvir	AbbVie Inc.	U.S. Patent 5.541.206	1 Maret 1996	AbbVie merupakan bagian dari Abbott Laboratories ketika paten tersebut diberikan. Selain sebagai penghambat protease, ritonavir juga menghambat penguraian penghambat protease lainnya. Sifat ini membuatnya sangat berguna dalam kombinasi obat.^[6]
Indinavir	Crixivan	Merck & Co.	U.S. Patent 5.413.999	13 Maret 1996	—
Nelfinavir	Viracept	Hoffmann–La Roche	U.S. Patent 5.484.926	14 Maret 1997	—
Amprenavir	Agenerase	GlaxoSmithKline	U.S. Patent 5.585.397	15 April 1999	Obat antiretroviral keenam belas yang disetujui FDA. Ini merupakan penghambat protease pertama yang disetujui untuk dosis dua kali sehari, bukan setiap delapan jam. Dosis yang praktis ini memiliki konsekuensi, karena dosis yang dibutuhkan adalah 1.200 mg, yang diberikan dalam 8 kapsul gel yang sangat besar. Produksinya dihentikan oleh produsen pada 31 Desember 2004, karena telah digantikan oleh fosamprenavir.
Lopinavir	Kaletra	AbbVie Inc	U.S. Patent 5.914.332	15 September 2000	Hanya dipasarkan sebagai kombinasi dosis tetap dengan ritonavir (lihat lopinavir/ritonavir). AbbVie merupakan bagian dari Abbott Laboratories ketika paten diberikan.
Atazanavir	Reyataz, Evotaz	Bristol Myers Squibb	U.S. Patent 5.849.911	20 Juni 2003	Atazanavir adalah PI pertama yang disetujui untuk pemberian dosis sekali sehari. Tampaknya obat ini memiliki kemungkinan lebih kecil menyebabkan lipodistrofi dan peningkatan kolesterol sebagai efek samping. Obat ini mungkin juga tidak resisten silang dengan PI lainnya.
Fosamprenavir	Lexiva, Telzir	GlaxoSmithKline	—	20 Oktober 2003	Suatu bakal obat dari amprenavir. Tubuh manusia memetabolisme fosamprenavir untuk membentuk amprenavir, yang merupakan bahan aktifnya. Metabolisme tersebut meningkatkan durasi ketersediaan amprenavir, menjadikan fosamprenavir sebagai versi amprenavir lepas lambat dan dengan demikian mengurangi jumlah pil yang dibutuhkan dibandingkan dengan amprenavir standar.
Tipranavir	Aptivus	Boehringer Ingelheim	—	22 Juni 2005	Juga dikenal dengan sebutan "natrium tipranavir".
Darunavir	Prezista	Janssen Pharmaceuticals	U.S. Patent 6.248.775	23 Juni 2006	Pada tahun 2016, darunavir merupakan pilihan pengobatan yang direkomendasikan OARAC untuk orang dewasa dan remaja yang belum pernah menjalani pengobatan dan yang sudah pernah menjalani pengobatan.^[7] Beberapa uji klinis fase III yang sedang berlangsung menunjukkan efisiensi tinggi untuk kombinasi darunavir/ritonavir yang lebih unggul daripada kombinasi lopinavir/ritonavir untuk terapi lini pertama.^[8] Darunavir adalah obat pertama dalam waktu lama yang tidak mengalami kenaikan harga. Obat ini melampaui dua obat lain yang telah disetujui dari jenisnya, dan harganya setara dengan obat ketiga.^[9]^[10]^[11]

Aktivitas antivirus non-antiretroviral

Kombinasi obat yang menargetkan SARS-CoV-2 yakni Paxlovid disetujui pada Desember 2021 untuk mengobati COVID-19.^[12] Ini merupakan kombinasi nirmatrelvir (penghambat protease yang ditargetkan pada protease mirip 3C SARS-CoV-2) dengan ritonavir yang menghambat metabolisme nirmatrelvir, sehingga memperpanjang efeknya.^[13]

Efek samping

Penghambat protease dapat menyebabkan sindrom lipodistrofi, hiperlipidemia, diabetes melitus tipe 2, dan batu ginjal.^[14] Lipodistrofi ini secara umum dikenal sebagai Crix belly, setelah indinavir (merek Crixivan).^[15]

Lihat juga

The Proteolysis Map
Penghambat transkriptase balik
Penemuan dan pengembangan penghambat NS5A
Penemuan dan pengembangan penghambat protease HIV

Referensi

1 2 3 "The Use of Stems in the Selection of International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances" (PDF). World Health Organization. Diakses tanggal 5 November 2016.
↑ Programme on International Nonproprietary Names (INN) (February 2023). "Pre-stems: Suffixes used in the selection of INN - February 2023". World Health Organization.
↑ Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (August 2021). "Exploring the Binding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor through Molecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations". International Journal of Molecular Sciences. 22 (17): 9124. doi:10.3390/ijms22179124. PMC 8430524. PMID 34502033.
↑ "Protease Inhibitors (HIV)", LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury, Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012, PMID 31644200, diakses tanggal 2024-06-20
↑ "HIV Surveillance --- United States, 1981--2008". Diakses tanggal 8 November 2013.
↑ British National Formulary 69 (Edisi 69). Pharmaceutical Pr. March 31, 2015. hlm. 426. ISBN 9780857111562.
↑ "Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents". Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents—A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). July 14, 2016. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 23 May 2013. Diakses tanggal 5 November 2016.
↑ Madruga JV, Berger D, McMurchie M, et al. (Jul 2007). "Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial". Lancet. 370 (9581): 49–58. doi:10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID 17617272. S2CID 26084893.
↑ Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
↑ Darunavir - first molecule to treat drug-resistant HIV
↑ Borman S (2006). "Retaining Efficacy Against Evasive HIV: Darunavir analog to AIDS-virus shapeshifters: Resistance may be futile". Chemical & Engineering News. 84 (34): 9. doi:10.1021/cen-v084n034.p009.
↑ "First doses of Paxlovid, Pfizer's new COVID pill, are released to states". NPR. 23 December 2021. Diakses tanggal 23 December 2021.
↑ "Paxlovid: Drug label information". DailyMed, US National Library of Medicine. 18 October 2023. Diakses tanggal 14 June 2024.
↑ Fantry, LE (2003). "Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 32 (3): 243–4. doi:10.1097/00126334-200303010-00001. PMID 12626882.
↑ Capaldini, L. (1997). "Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly"". AIDS Treatment News (277): 1–4. PMID 11364559.

Pranala luar

A brief history of the development of protease inhibitors by Hoffman La Roche, Abbott, and Merck
HIV/AIDS Treatment Guidelines US Department of Health and Human Services

Sumber data: id.wikipedia.org via REST API v1