Inklisiran disetujui untuk digunakan di Uni Eropa pada Desember 2020.[7] Pada Agustus 2021, obat ini mendapat persetujuan NICE untuk digunakan oleh Jawatan Kesehatan Nasional di Britania Raya.[11] Pada Desember 2021, obat ini disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat.[6][9][12]Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat menganggapnya sebagai obat pertama di kelasnya.[13] Pada Agustus 2023, Badan Pengawas Produk Medis Nasional menyetujui penggunaan inklisiran di Cina.[14]
Sejarah
Pada tahun 2019, The Medicines Company mengumumkan hasil positif dari studi fase III penting (semua titik akhir primer dan sekunder terpenuhi dengan efikasi yang konsisten dengan studi Fase I dan II). Perusahaan mengantisipasi pengajuan regulasi di AS pada kuartal keempat tahun 2019, dan di Eropa pada kuartal pertama tahun 2020.[15] Inklisiran dikembangkan oleh The Medicines Company, yakni anak perusahaan dari Novartis, yang memperoleh lisensi hak atas inklisiran dari Alnylam Pharmaceuticals.[16][17]
Efektivitas inklisiran dipelajari dalam tiga uji coba acak, buta ganda, terkontrol plasebo (uji coba 1/NCT03397121, 2/NCT03399370, dan 3/NCT03400800) yang melibatkan 3.457 orang dewasa dengan HeFH atau ASCVD klinis.[6][9] Peserta yang terdaftar menjalani terapi statin dengan dosis maksimal yang dapat ditoleransi, tetapi memerlukan penurunan LDL-C tambahan berdasarkan risiko kejadian kardiovaskular mereka. Dalam ketiga studi tersebut, ukuran hasil efektivitas utama adalah persentase perubahan LDL-C dari awal uji coba hingga hari ke-510 (bulan ke-17). Dalam setiap uji coba, peserta menerima suntikan di bawah kulit berupa 284 mg inklisiran atau plasebo pada empat hari terpisah: hari ke-1, hari ke-90 (bulan ke-3), hari ke-270 (bulan ke-9), dan hari ke-450 (bulan ke-15).[6]
Studi 1 melibatkan 1.561 orang dewasa dengan ASCVD. Pada hari ke-510 kelompok inklisiran mengalami penurunan LDL-C rata-rata sebesar 51%, sedangkan kelompok plasebo mengalami peningkatan LDL-C rata-rata sebesar 1%. Studi 2 melibatkan 1.414 orang dewasa dengan ASCVD. Pada hari ke-510 kelompok inklisiran mengalami penurunan LDL-C rata-rata sebesar 46%, sedangkan kelompok plasebo mengalami peningkatan LDL-C rata-rata sebesar 4%. Studi 3 melibatkan 482 orang dewasa dengan HeFH. Pada hari ke-510 kelompok inklisiran mengalami penurunan LDL-C rata-rata sebesar 40%, sedangkan kelompok plasebo mengalami peningkatan LDL-C rata-rata sebesar 8%.[6] Uji klinis dilakukan di 13 negara yakni Kanada, Republik Ceko, Denmark, Jerman, Hungaria, Belanda, Polandia, Afrika Selatan, Spanyol, Swedia, Ukraina, Britania Raya, dan Amerika Serikat.[9]
Data dari uji klinis fase III yang berfokus pada pengurangan LDL-C telah menunjukkan data awal yang mengindikasikan potensi manfaat kardiovaskular dan pengurangan kejadian kardiovaskular utama (MACE).[18][19] Manfaat kardiovaskular ini hanya diamati sebagai kejadian buruk yang tidak dinilai dan bukan sebagai hasil yang telah ditentukan sebelumnya, artinya diperlukan studi lebih lanjut dan terencana untuk menentukan signifikansi statistik. Uji coba penting saat ini sedang berlangsung yang berfokus pada pengurangan risiko kardiovaskular pada pasien dengan riwayat MACE (ORION-4) atau berisiko tinggi mengalaminya (VICTORION-2). ORION-4 dan VICTORION-2 diharapkan selesai dan dilaporkan masing-masing pada tahun 2026 dan 2027.[20][21]
Kegunaan medis
Di Uni Eropa, inklisiran diindikasikan pada orang dewasa dengan hiperkolesterolemia primer (heterozigot familial dan non-familial) atau dislipidemia campuran, sebagai tambahan untuk diet dalam kombinasi dengan statin atau statin dengan terapi penurun lipid lainnya pada orang yang tidak dapat mencapai target LDL-C dengan dosis statin maksimum yang dapat ditoleransi, atau sendiri, atau dalam kombinasi dengan terapi penurun lipid lainnya pada orang yang intoleran terhadap statin, atau bagi mereka yang memiliki kontraindikasi terhadap statin.[7]
Di Amerika Serikat, inklisiran diindikasikan sebagai tambahan untuk diet dan terapi statin dengan dosis maksimum yang dapat ditoleransi untuk pengobatan orang dewasa dengan hiperkolesterolemia familial heterozigot (HeFH) atau penyakit kardiovaskular aterosklerotik klinis (ASCVD), yang membutuhkan penurunan tambahan kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C).[5][6] FDA menyetujui perluasan indikasinya untuk pasien hiperkolesterolemia primer pada Juli 2023.[22]
Di Cina, inklisiran diindikasikan pada orang dewasa dengan hiperkolesterolemia primer (familial heterozigot dan non-familial) atau dislipidemia campuran.[14]
Mekanisme kerja
Bagian ini memerlukan pengembangandengan Deskripsi kelas agen ini yang diperoleh dari sumber sekunder, informasi tentang penemuannya, dan mekanisme kerjanya.. Anda dapat membantu dengan mengembangkannya. (Januari 2026)
Mekanisme kerja inklisiran
Inklisiran adalah RNA pengganggu kecil yang bertindak sebagai penghambat enzim yang mendegradasi reseptor LDL, dan dengan demikian meningkatkan kadar LDL dalam darah. Karena inklisiran menghambat degradasi reseptor, hal ini mengakibatkan peningkatan jumlah reseptor, dan oleh karena itu LDL dikeluarkan dari darah.
Lebih spesifiknya, inklisiran menghambat translasi protein yang disebut proprotein convertase subtilisin/kexin tipe 9 (PCSK9).[10][23][24][5] Molekul RNA pengganggu kecil (siRNA) dirancang untuk mengintervensi jalur interferensi RNA (RNAi), mekanisme yang beroperasi secara alami, di mana mereka mengikat kompleks di dalam sel yang disebut kompleks penekan RNA (RISC); setelah pengikatan, struktur RISC dalam kompleks siRNA-RISC diubah, memungkinkannya untuk membelah molekul RNA duta (mRNA) tertentu. Kompleks siRNA-RISC bersifat katalitik, sehingga dapat membelah beberapa salinan mRNA yang menjadi targetnya; mRNA yang terbelah tidak diterjemahkan menjadi protein, sehingga konsentrasi protein yang ditargetkan oleh desain siRNA menurun.[10]
Proprotein konvertase (PCSK9) adalah protease serina yang diproduksi dan disekresikan oleh hati, yang pengikatan dan aksinya pada reseptor LDL mengakibatkan peningkatan degradasi lisosomalnya di hepatosit, yang akibatnya adalah peningkatan kadar kolesterol LDL yang beredar. Studi genetika PCSK9 mendukung kesimpulan bahwa penurunan kolesterol LDL yang beredar yang dicapai dengan cara ini akan menghasilkan "penurunan risiko kardiovaskular... tanpa konsekuensi kesehatan negatif yang nyata", dan pemberian antibodi jangka panjang dengan waktu paruh in vivo yang singkat, 1-2 kali sebulan, mengurangi kadar PCSK9 dan kolesterol LDL yang beredar, dengan hasil "kejadian kardiovaskular yang lebih rendah daripada plasebo".[10] Bersama-sama, hasil ini berkontribusi pada validasi siRNA yang menargetkan PCSK9 untuk pengembangan sebagai terapi baru untuk digunakan dalam terapi penurunan kolesterol LDL; secara khusus, molekul RNA pengganggu kecil (siRNA) dengan urutan dan struktur yang sesuai[butuh klarifikasi] dicari dan ditemukan sebagai cara untuk menurunkan kadar PCSK9, dan pengembangan kandidat klinis kemudian dilakukan.[10]
Masyarakat dan budaya
Ekonomi
Biaya akuisisi grosir inklisiran adalah US$3.250 per suntikan.[25]
Referensi
12"Leqvio". Therapeutic Goods Administration (TGA). 22 September 2021. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 30 September 2021. Diakses tanggal 30 September 2021.
1234"Leqvio EPAR". European Medicines Agency. 13 Oktober 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 8 Januari 2021. Diakses tanggal 6 Januari 2021. Text was copied from this source which is copyright European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
↑Spreitzer H (11 September 2017). "Neue Wirkstoffe: Inclisiran". Österreichische Apotheker-Zeitung (dalam bahasa Jerman) (19/2017).
↑"Proposed INN: List 114"(PDF). WHO Drug Information. 29 (4). WHO: 531f. 2015. Diarsipkan(PDF) dari versi aslinya tanggal 1 September 2021. Diakses tanggal 5 Oktober 2020.
Nomor uji klinis NCT03399370 for "Inclisiran for Participants With Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-10)" di ClinicalTrials.gov
Nomor uji klinis NCT03400800 for "Inclisiran for Subjects With ACSVD or ACSVD-Risk Equivalents and Elevated Low-density Lipoprotein Cholesterol (ORION-11)" di ClinicalTrials.gov
Nomor uji klinis NCT03397121 for "Trial to Evaluate the Effect of Inclisiran Treatment on Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) in Subjects With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (HeFH) (ORION-9)" di ClinicalTrials.gov
![[icon]](?wiki_title=Berkas:Wiki_letter_w_cropped.svg){kind=small}
