Sanada memulai kariernya pada pertengahan tahun 1960-an di usia lima tahun, dan merupakan anak didik aktor Sonny Chiba. Seorang pemegang sabuk hitam karate Kyokushin, ia awalnya menjadi terkenal karena perannya dalam film aksi Jepang dan Hong Kong, dan kemudian membangun dirinya sebagai aktor drama. Ia paling dikenal oleh penonton internasional karena perannya sebagai Ryuji Takayama di Ring (1998) di mana ia bermain bersama Nanako Matsushima, yang juga merupakan lawan mainnya dalam drama televisi tahun 1997 A Story of Love. Perannya sebagai si Bodoh dalam produksi drama ShakespeareKing Lear (1999–2000) memberinya perhatian teatrikal, dan menyebabkan pengangkatannya sebagai Anggota Kehormatan Ordo Kerajaan Inggris pada tahun 2002. Dimulai pada tahun 2000-an, Sanada mengembangkan kehadirannya di Hollywood dengan peran-peran seperti Seibei Iguchi di The Twilight Samurai (2002), Ujio di The Last Samurai (2003), dan Kenji di Rush Hour 3 (2007).
Sanada lahir di Tokyo. Aslinya berencana menjadi bintang aksi, ia belajar Shorinji Kempo dan kemudian mengambil Kyokushin kaikan.[2] Sanada mulai berlatih pada usia 11 tahun dengan aktor dan bintang seni bela diri Sonny Chiba dari Japan Action Club. Film seni bela diri Sanada mengenalkannya pada Michelle Yeoh, dengannya ia kemudian membintangi Sunshine karya Danny Boyle. Ia bersahabat dalam waktu yang lama dengan Jackie Chan, meskipun ia tidak membintangi sebuah film dengannya sebelum Rush Hour 3 pada 2007. Sanada sering disebut pada masa mudanya dengan sebutan Henry, Harry, atau Duke Sanada.
Sanada bergabung menjadi pemeran pada serial TV ABCLost pada 2010 pada musim keenam dan terakhirnya. Ia memerankan Dogen, seorang anggota berpangkat tinggi dari "The Others".[3] Pada Maret 2011, ia bergabung menjadi pemeran pada 47 Ronin karya Keanu Reeves, adaptasi berbahasa Inggris pertama dari legenda Chushingura, kisah samurai paling terkenal di Jepang.[4]