Pada 19 Mei 1962, Cullen ditahbiskan menjadi imam untuk Keuskupan Agung Philadelphia oleh Uskup Agung John Krol di Basilika Katedral Santo Petrus dan Paulus, Philadelphia. Setelah penahbisan, Cullen menjabat sebagai asisten pastor di Paroki Santa Maria Goretti,[2]Hatfield, Pennsylvania selama tiga tahun, kemudian masuk ke Paroki Santo Bartolomeus di Philadelphia.
Vatikan mengangkat Cullen ke pangkat prelat kehormatan pada April 1982.[1] Ia menjabat sebaagi direktur Catholic Social Services dari 1983 sampai 1988.[3] Pada Agustus 1988, Cullen diangkat menjadi vikaris jenderal keuskupan agung.
Surat pengunduran diri Cullen dari jabatan uskup Allentown diterima pada 27 Mei 2009, oleh Paus Benediktus XVI. Pada saat yang sama, Paus mengangkat Monsinyur John Barres menjadi penggantinya.