Setelah pengunduran diri Joseph Deiss dari Dewan Federal Swiss, Leuthard terpilih untuk menggantikan pada 14 Juni2006. Ia menerima 133 dari 234 suara sah dan menjadi anggota ke-109 (dan perempuan kelima) di Dewan Federal. Pemilihannya bermula dari preseden panjang untuk mengganti anggota Dewan Federal dengan seseorang dari kelompok berbahasa yang sama. Deiss yang berbicara dalam bahasa Prancis, sedang Leuthard berbicara dalam bahasa Jerman.
Selama periode 1 Januari2009-31 Desember 2009, Leuthard menjabat Wakil Presiden Konfederasi Swiss. Kemudian, dia menjabat presiden pada tahun 2010. Karena sejumlah besar anggota di Dewan dalam beberapa tahun terakhir, dia kemudian menjadi anggota dewan yang paling lama menjabat yang belum pernah menjabat sebagai presiden sebelum tahun itu. Ia menjadi wanita ketiga yang menjabat presiden setelah Ruth Dreifuss (1999) dan Micheline Calmy-Rey (2007).
Sebagai Presiden Konfederasi, Leuthard memimpin rapat Dewan Federal dan melaksanakan fungsi perwakilan yang biasanya ditangani oleh seorang kepala negara di negara demokrasi lainnya (meskipun di Swiss, Dewan Federal secara keseluruhan dianggap sebagai kepala negara). Dia juga pejabat tertinggi dalam pejabat senior Swiss dan dapat bertindak atas nama seluruh Dewan dalam situasi darurat. Namun, dalam banyak kasus, Leuthard hanya primus inter pares, tanpa daya di atas dan di luar enam rekannya. Ia menggantikan Calmy-Rey pada 2011, wanita pertama yang menjabat presiden yang wanita juga.
