Amy Madigan lahir di Chicago. Ayahnya, John J. Madigan (1918–2012), adalah seorang jurnalis terkenal yang bekerja untuk majalah Newsweek dan memberikan komentar politik pada program-program seperti Meet the Press dan Face the Nation. John J. Madigan mewawancarai sejumlah tokoh politik, mulai dari Richard Nixon hingga Martin Luther King Jr., dan menjadi pembawa acara sendiri dengan WBBM (AM).[5] Ibunya adalah Dolores Hanlon (1921–1992), seorang asisten administrasi dan aktris amatir yang tampil di komunitas teater.[6] Ia memiliki dua saudara laki-laki, Jack dan Jim.[6]
Ia menempuh pendidikan di Aquinas Dominican High School di Chicago dan tampil dalam drama sekolah. Pada tahun 1960-an, ia belajar piano di Chicago Conservatory of Music dan lulus dari Universitas Marquette dengan gelar di bidang filsafat.[7] Ia pindah ke Los Angeles pada tahun 1974.[8] Ia kemudian belajar akting di Lee Strasberg Theatre and Film Institute.[9]
Pada tahun 1996, dia dan Harris memproduseri dan membintangi film televisi Riders of the Purple Sage. Kemudian dia membintangi film bersama Tilda Swinton dalam Female Perversions. Pada tahun 1997, dia dinominasikan untuk Independent Spirit Award untuk Aktris Pendukung Terbaik atas penampilannya sebagai Brett Armerson dalam film Loved. Pada tahun 2000, dia memerankan Peggy Guggenheim dalam film Pollock, dibintangi oleh suaminya, yang juga disutradarai dan diproduseri olehnya. Pada tahun 2002 ia memiliki peran pendukung sebagai Reggie Fluty, petugas yang memberikan pertolongan kepada Matthew Shepard yang sekarat dalam film televisi The Laramie Project. Pada tahun 2003–2005, Madigan memerankan peran pendukung sebagai Iris Crowe/Irina, saudara perempuan dari tokoh antagonis Justin Crowe, dalam serial HBO Carnivále. Pada tahun 2005, ia berperan sebagai Lori Lansky dalam Winter Passing, disutradarai oleh Adam Rapp.[15] Pada tahun berikutnya, ia mendapat peran pendukung sebagai Patricia Carver, seorang analis di markas CIA, dalam film televisi yang memenangkan Emmy The Path to 9/11. Pada tahun 2007, ia memerankan saudara ipar Helene (Amy Ryan), Beatrice "Bea" McCready, dalam film Gone Baby Gone, disutradarai oleh Ben Affleck. Pada tahun 2008, Madigan memerankan Dr. Katharine Wyatt dalam beberapa episode seri drama medis ABCGrey's Anatomy.[16] Kemudian dia menjadi bintang tamu di seri drama kriminal TNTSaving Grace sebagai Gretchen Lagardi.[17]
Saat membicarakan kariernya dalam sebuah wawancara tahun 2010 dengan The Los Angeles Times, jurnalis Susan King menggambarkan karier Madigan dalam menulis, "Seperti banyak aktris yang berusia di atas 50 tahun, [dia] mengalami kesulitan menemukan peran yang bermakna." Madigan menyampaikan pendapatnya tentang kariernya dan kurangnya peran untuk aktris seusianya dengan mengatakan, "Suami saya bekerja jauh lebih banyak daripada saya... Anda tahu kan situasinya. Kenyataannya, terkadang kita harus menerima kenyataan itu, bahkan saat sedang mengalami hari yang suram, yang masih saya alami hingga sekarang.”[18]
2010–sekarang: proyek-proyek selanjutnya dan Weapons
Madigan tahun 1989
Pada tahun 2011, ia menjadi bintang tamu di episode terakhir serial drama TNT Memphis Beat.[19] Madigan kembali ke dunia teater pada tahun 2015, menyutradarai sebuah produksi panggung berjudul Off the King’s Road di Odyssey Theater di Los Angeles.[20] Pada tahun 2016, ia berperan sebagai Halie dalam pementasan ulang drama karya Sam ShepardBuried Child untuk The New Group di Pershing Square Signature Center. Pertunjukan itu pindah ke Trafalgar Studios di West End pada November 2016, di mana Madigan kembali memerankannya.[21][22]
Pada tahun 2018, ia memiliki peran pendukung dalam drama independen American Woman bersama Sienna Miller,[23] diikuti dengan peran pendukung dalam film horor karya Scott CooperAntlers (2021), berperan sebagai kepala sekolah di sebuah kota kecil di Oregon yang diganggu oleh entitas supernatural.[24] Pada tahun 2024, Madigan berperan sebagai Hakim Motley dalam drama independen Bull Street, yang diputar perdana sebagai film pembuka di Festival Film Sarasota.[25] Pada tahun 2025, dia memiliki peran penting dalam film misteri horor karya Zach CreggerWeapons, memerankan peran sebagai bibi buyut yang eksentrik dan misterius dari seorang anak laki-laki yang teman-teman sekelasnya menghilang di komunitas kecilnya.[26]
Dalam wawancara tahun 2025 dengan The New York Times, Madigan berbicara tentang kariernya dengan mengatakan, "Kesempatan [sebagai aktris yang lebih tua] lebih sedikit dan Anda hanya berharap sesuatu menemukan Anda sehingga Anda dapat menemukannya. Dan saya tidak menganggapnya sebagai hal yang pasti, karena Anda bisa naik dan kemudian Anda bisa jatuh sampai ke bawah, seperti yang kita ketahui".[27]
Madigan telah menikah dengan aktor Ed Harris sejak 21 November 1983. Mereka memiliki seorang putri.[28] Madigan dan Harris telah sering berkolaborasi selama karier mereka.
Madigan melakukan tur di Amerika Serikat tampil sebagai vokalis di beberapa band rock sepanjang tahun 1970-an sebelum pindah ke Los Angeles.[29][20] Dia juga tampil sebagai penyanyi solo dan pianis di Dallas, Texas pada akhir tahun 1970-an dan awal tahun 1980. Menceritakan kembali kariernya sebagai penyanyi dalam sebuah wawancara tahun 2015, Madigan berkata: “Saya sudah lama berkecimpung di dunia [musik]. Saya bukan seorang penulis, jadi saya tidak menghasilkan materi pribadi saya sendiri. Saya hanya merasa diri saya menabrak tembok yang sama...Saya merindukan musik setiap hari. Musik itu sangat terasa nyata dan emosional. Kita bisa mengemas sesuatu dalam tiga menit, dan kita tidak bisa melakukannya di media lain."[20]
Sejak tahun 2016, Madigan telah menjabat sebagai anggota dewan pengawas di Reed College.[30][31]