Pada masa jabatannya sebagai Presiden, Khama melancarkan program-program ekonomi yang mengubah negaranya menjadi negara yang berorientasi pada ekspor daging sapi, tembaga dan berlian. Penemuan tambang permata Orapa pada tahun 1967 membantu mendanai program-programnya. Pemerintahannya bersahabat dengan pasar dan menerapkan kebijakan-kebijakan liberal untuk mendorong pertumbuhan ekonomi. Khama menjanjikan pajak yang rendah dan stabil untuk perusahaan-perusahaan penambangan, melakukan liberalisasi perdagangan, dan memperkuat kebebasan pribadi.
Khama juga merupakan tokoh anti-korupsi. Ia mempekerjakan pegawai negeri berdasarkan prestasi mereka. Ia menolak "membotswanakan" pegawai-pegawainya hanya karena mereka adalah orang Botswana; ia masih tetap mempekerjakan orang-orang asing dan mereka baru akan diganti jika ada orang Botswana yang dapat menggantikan mereka.