Rui Silva lahir di Águas Santas, Maia, dan memulai karier sepak bolanya di akademi Boavista. Pada 2012, ia bergabung dengan tim muda Nacional dan melakukan debut profesional di Primeira Liga pada musim 2013–14.
Granada CF
Pada Januari 2017, Silva pindah ke klub SpanyolGranada CF. Setelah musim pertamanya sebagai cadangan, ia menjadi kiper utama dan membantu Granada promosi ke La Liga. Ia tampil impresif selama empat musim, termasuk membawa timnya mencapai perempat final Liga Eropa UEFA 2020–21.
Real Betis
Silva bergabung dengan Real Betis pada Juli 2021 secara bebas transfer. Ia berperan penting dalam kesuksesan klub meraih gelar Copa del Rey 2021–2022, meskipun berbagi peran dengan kiper veteran Claudio Bravo.