Seorang pilot militer selama Perang Dunia I, Flandin memegang sejumlah jabatan kabinet selama periode antar perang. Ia menjabat sebagai Menteri Perdagangan, di bawah kepemimpinan Perdana Menteri Frédéric François-Marsal, hanya selama lima hari pada tahun 1924. Ia menjabat sebagai Menteri Perdagangan dan Industri di bawah kepemimpinan André Tardieu pada tahun 1931 dan 1932. Di antara kedua jabatan tersebut, ia bertugas di bawah Pierre Laval sebagai Menteri Keuangan. Pada tahun 1934 (6 Februari hingga 8 November), ia menjabat sebagai Menteri Pekerjaan Umum di kabinet kedua Gaston Doumergue.
Flandin adalah Menteri Luar Negeri Prancis ketika Adolf Hitler memerintahkan Wehrmacht untuk melakukan remiliterisasi Rhineland pada 7 Maret 1936. Ia berusaha mengorganisir respons yang kuat tetapi tidak mampu melakukannya tanpa dukungan Inggris.
Setelah Pembebasan Prancis, Flandin diadili atas tuduhan pengkhianatan tetapi pengadilan tinggi membebaskannya. Ia malah dijatuhi hukuman 5 tahun penjara karena "ketidaklayakan nasional", namun hukumannya diringankan karena bantuannya kepada gerakan perlawanan selama perang.
