Mary Landrieu memasuki DPD Louisiana antara tahun 1980 hingga 1988. Dari 1988 hingga 1996 ia menjadi Menteri Keuangan Louisiana (state treasurer). Pada tahun 1995 ia kalah sebagai calon Gubernur Louisiana. Pada tahun 1996 ia dipilih ke Senat AS. Ia mengalahkan calon dari Partai RepublikanWoody Jenkins dari Baton Rouge dengan 5.788 suara dari 1,7 juta pemilih, hasil paling tipis secara nasional dari 33 perlombaan untuk jabatan senat tahun itu dan salah satu kesempatan pemilu tersekat dalam sejarah Louisiana. Pada tahun 2002 ia menang tipis dalam pemilu paruh waktu.