Gereja pertama dibangun sekitar abad ke-6 di atas reruntuhan gereja yang didedikasikan untuk Castor dan Pollux. Ada referensi tentang gereja yang lebih besar yang didedikasikan untuk Perawan Maria (Ecclesia Sanctae Matris) pada tahun 1037, beberapa tahun setelah sinode yang diadakan oleh Paus Yohanes XIII pada tahun 969, yang dihadiri oleh uskup Termoli pertama. Beberapa peninggalan telah ditemukan, di bawah gereja yang masih ada, sebuah basilika abad ke-11.
Bangunan Romawi yang sekarang dibangun pada abad ke-12 dan ke-13 di situs pendahulunya, dan dianggap sebagai karya Alfano dari Termoli, mungkin orang yang sama yang membuat ciborium di Katedral Bari.
Katedral ini dipugar setelah gempa bumi pada tahun 1464 dan lagi setelah serangan oleh Turki Ottoman pada tahun 1566. Selama pekerjaan renovasi lainnya pada tahun 1760 dan 1962, peninggalanSaint Bassus dari Lucera dan Santo Timotius masing-masing, santo pelindung kota Termoli, ditemukan.
