Menurut tradisi setempat, katedral ini dibangun oleh Uskup pertama Osimo, Saint Leopardus (San Leopardo), pada abad ke-5, di atas struktur pagan sebelumnya pada periode Romawi. Tradisi lain yang belum terverifikasi menyatakan bahwa bangunan tersebut dibangun kembali pada abad ke-7 oleh uskup saat itu, Santo Vitalian: tidak ada sisa-sisa struktur pada periode itu, tetapi ada sebuah tablet batu yang didedikasikan untuk Saint Vitalian membangun dinding ruang bawah tanah.
Adalah Uskup Gentile (akhir abad ke-12 hingga awal abad ke-13) yang membangun presbiteri saat ini dan ruang bawah tanah di bawahnya. Pada akhir abad ke-13 Uskup Giovanni memodifikasi struktur gereja Romawi dengan memperkenalkan unsur-unsur Gotik. Pada tahun 1393 sebagian bangunan hancur akibat kebakaran. Banyak pembangunan kembali dan perluasan terjadi pada abad-abad berikutnya, yang paling penting adalah: kubah internal (akhir abad ke-15); tangga menuju tribun (paruh kedua abad ke-16); trotoar baru dan altar samping (abad ke-17), serta plesteran seluruh dinding bagian dalam.
Pada paruh kedua abad ke-19 dimulailah apa yang disebut sebagai "pemulihan gereja", yang pada kenyataannya mengutak-atik, jika tidak sekadar menghancurkan, pekerjaan pada abad-abad sebelumnya. Oleh karena itu, jalur internal yang memberikan akses ke tribun telah dihilangkan, begitu pula dua jalur samping menuju ruang bawah tanah (yang kemudian diganti); dua kapel samping baru dibangun, tetapi altar samping dipindahkan, begitu pula medali bergambar potret uskup keuskupan yang menghiasi dinding bagian dalam. Pada tahun 1956 semua plesteran dilucuti.
