Setelah Pertempuran Mühlberg dan penangkapan ayahandanya pada 24 April1547, Johann Friedrich II bersama adiknya Johann Wilhelm, menggantikan posisi ayahanda mereka utnuk menjalankan pemerintahan di wilayah yang menjadi kekuasaan keluarga mereka secara turun temurun. Dan setelah kematian dari Johann Friedrich I pada tahun 1554, dua bersaudara tersebut membagi dua wilayah warisan tesebut. Johann Friedrich II mendapat wilayah Eisenach dan Coburg menurut perjanjian pembagian. Namun Johann Friedrich II memilih Gotha sebagai pusat kekuasaannya.
Tuntutan politik Johann Friedrich tidak jauh dari menuntut hak keluarganya yang seharusnya menyandang gelar Elektor Sachsen. Hak ini dicabut saat perubahan tatanan wilayah saat penahanan ayahandanya. Ia lalu berhasil mengembalikan hak gelar Elektor Sachsen selama kurun waktu 1554 hingga 1556. Pada tahun 1563, panglima pasukannya, Wilhelm von Grumbach memimpin pasukan untuk menyerang Würzburg. Setelah kota ini dapat dikepung, ia dan pasukkannya memaksa Keuskupan Würzburg untuk melakukan usaha untuk mengembalikan wilayah-wilayahnya. Karena hal ini, ia mendapatkan pencekalan dari kekaisaran, tetapi pencekalan ini tidak membuat Johann Friedrich II tunduk kepada perintah KaisarMaximillian II untuk menarik mundur pasukannya. Sementara itue, Grumbach merencanakan dengan diam-diam pembunuhan terhadap August dari Sachsen dan menyatakan pernyataan meminta bantuan. Karena hal ini, akhir dari aliansi antara pihak di dalam dan luar Jerman mulai tampak.
Pada November1566 Johann Friedrich mengalami pencekalan, bersama dengan Grumbach yang telah dicekal setahun sebelumnya. August dan pasukannya lalu mulai melakukan perjalan ke Gotha untuk menaklukkan kota tersebut. Grumbach lalu dikirimkan untuk menghadapi musuhnya tersebut. Grumbach lalu tertangkap dan disiksa. Kemudian ia diesekusi di Gotha 18 April1567. Johann Friedrich sendiri dapat dikalahkan dalam sebuah pertempuran di Gotha dan menghabiskan sisa umurnya sebagai tahanan. Kekuasaannya ditarik oleh kekaisaran dan diserahkan kepada Johann Wilhelm yang akhirnya menjadi penguasa tunggal di seluruh wilayah Kadipaten Sachsen.
(Jerman) Karl August Engelhardt: Johann Friedrich der Mittlere, von Bösewichtern verblendet, in Gotha belagert, und bis an sein Ende gefangen (in der Reihe „Denkwürdigkeiten aus der sächsischen Geschichte, der vaterländischen Jugend gewidmet“). Gerlach, Dresden 1797 (Digitalisat).
(Jerman)Joachim Kruse: Herzog Johann Friedrich II. der Mittlere von Sachsen (1529–1595) und das ernestinische Familienepitaph in St. Moriz, Coburg, vollendet 1598. vol. I. in: Jahrbuch der Coburger Landesstiftung 52 (2007) pp.1–334.
