Pada tahun 1845, Davis menikah dengan Varina Howell. Pada tahun yang sama, ia terpilih menjadi anggota DPR Amerika Serikat dan menjabat selama satu tahun. Dari tahun 1846 hingga 1847, ia bertempur dalam Perang Meksiko–Amerika sebagai kolonel resimen sukarelawan. Ia diangkat menjadi anggota Senat Amerika Serikat pada tahun 1847, mengundurkan diri dan gagal mencalonkan diri sebagai gubernur Mississippi. Pada tahun 1853, Presiden Franklin Pierce mengangkatnya sebagai Sekretaris Perang. Setelah pemerintahan Pierce berakhir pada tahun 1857, Davis kembali ke Senat. Ia mengundurkan diri pada tahun 1861 ketika Mississippi memisahkan diri dari Amerika Serikat.
Selama Perang Saudara, Davis memandu kebijakan Konfederasi dan menjabat sebagai panglima tertingginya. Ketika Konfederasi dikalahkan pada tahun 1865, Davis ditangkap, ditahan karena dugaan keterlibatan dalam pembunuhan Abraham Lincoln, dituduh melakukan pengkhianatan, dan dipenjara di Fort Monroe. Dia dibebaskan tanpa diadili setelah dua tahun. Segera setelah perang, Davis sering disalahkan atas kekalahan Konfederasi, tetapi setelah dibebaskan dari penjara, gerakan Lost Cause of the Confederacy menganggapnya sebagai pahlawan. Pada akhir abad ke-19 dan ke-20, warisannya sebagai pemimpin Konfederasi dirayakan di Selatan. Pada abad ke-21, kepemimpinannya atas Konfederasi dianggap sebagai pengkhianatan, dan dia sering dikritik sebagai pendukung perbudakan dan rasisme. Banyak tugu peringatan yang didedikasikan untuknya di seluruh Amerika Serikat telah dihapus.
