Pada tanggal 22 Februari 1608 ia menikah dengan Alfonso III d'Este (putra Cesare d'Este dan Virginia de' Medici), di Turin. Pernikahan tersebut merupakan suatu pernikahan yang berbahagia, Alfonso merupakan pria yang menyenangkan dan setia kepada istrinya. Dalam waktu dua tahun, Isabella melahirkan seorang putra, Francesco I d'Este yang merupakan calon ahli waris ayahandanya sebagai Adipati Modena dan Reggio. Ketika Isabella meninggal pada tanggal 28 Agustus 1626 Alfonso sangat berkabung atas kematiannya, ia tidak pernah menikah lagi dan meninggal pada tahun 1644. Ia meninggal ketika melahirkan dan sebelum suaminya menjadi adipati, oleh karena itu ia tidak pernah menjadi Adipati Wanita Modena.
Keturunan
Isabella dan Alfonso memiliki empat belas orang anak:
_-_Ritratto_di_Isabelle_di_Savoia_d'Este_A81_124,5x100.jpg)
