Ia memulai debutnya di Indy Racing League (IRL) pada tahun 2001, berkompetisi dalam dua balapan dan memenangkan Indianapolis 500. Castroneves turun penuh waktu di IRL dari tahun 2002, memenangkan Indy 500 untuk tahun kedua berturut-turut dan finis sebagai runner-up di bawah Sam Hornish Jr. di kejuaraan. Ia berhasil finis ketiga pada tahun 2003 dan 2006 dan menjadi runner-up dibawah Scott Dixon pada tahun 2008. Selama musim 2009, dia memenangkan Indianapolis 500 untuk ketiga kalinya. Selanjutnya ia kembali harus puas menjadi runner-up musim di 2013 dan 2014. Castroneves meraih satu kemenangan seri lebih lanjut pada 2017 sebelum meninggalkan balap IndyCar penuh waktu untuk membuat debut di ajang Kejuaraan IMSA SportsCar bersama Penske di Petit Le Mans 2017, berpasangan dengan Ricky Taylor. Ia memenangkan satu balapan dan finis ketujuh di klasemen Prototype 2018 dan meningkat ke posisi ketiga dengan lima podium pada 2019. Pada 2020, ia berhasil memenangkan tiga balapan berturut-turut dan gelar balap mobil utama pertamanya.
