Karier dan penghargaan
Segera setelah mendapatkan gelar, juga pada 1915, Zernike menggantikan Örnstein sebagai dosen dalam fisika matematika dan mekanika teoretis dan pada 1920 ia menjadi profesor. Pada 1920-an Zernike bekerja dalam fisika statistik. Bersama Örnstein, dan kemudian J.A. Prins, Zernike menulis sejumlah artikel fenomena fluktuasi. Dalam statistika molekul ia mengenalkan konsep fungsi distribusi radial, menentukan jumlah kepadatan rata-rata pusat molekul sekitar pusat molekul yang berubah-ubah. Untuk Handbuch der Physik ia menulis 1 pasal emngenai teori probabilitas dan statistika matematika (1928). Pada 1930-an, di samping tak melupakan karyanya pada mekanika statistik, Zernike makin tertarik dalam optika fisik. Ia amat terlatih sebagai pembuat alat: pada awal 1921, ia telah membuat galvanometer dengan saksama dan selama 1930-an ia bekerja pada pembuatan mikroskop fase kontras. Ia mempelajari cacat pada kaca mikroskop dan menemukan bahwa ada perbedaan fase dalam difraksi cahaya pada zat-zat yang berbeda. Dengan menemukan cara untuk menambahkan kontras fase, Zernike bisa membuat mikroskop yang lebih kuat, yang dengannya orang bisa mempelajari benda hidup (pencemaran biasanya membunuh sel). Pada 1936 ia mendapatkan paten atas penemuannya. Zernike lama menjadi sarjana. Pada 1920-an ia tinggal dengan saudarinya Elisabeth Zernike, yang merupakan seorang pengarang, dan dengan ibunya. Akhirnya, pada Januari 1930, ia menikahi Theodora Willernina van Bommel van Vloten. Mereka memiliki 1 putera (dari pernikahan sebelumnya isterinya telah memiliki seorang puteri). Pada Februari 1945, beberapa saat sebelum pembebasan Groningen, istri Zernike meninggal.
Setelah perang, Zernike, yang kedudukannya ditetapkan kembali termasuk dalam fisika matematis dan teknis pada pada 1941, menyempurnakan kembali mikroskop fase kontrasnya. Pada 1946 ia ditunjuk ke Akademi Seni dan Ilmiah Kerajaan Belanda. Antara 1947-1948 ia adalah profesor pengunjung di Universitas Johns Hopkins. Khususnya setelah 1950 ia menerima penghargaan dari seluruh dunia, termasuk Penghargaan Nobel Fisika pada 1953 karena mikroskop fase kontrasnya. Pada 1956 ia menjadi anggota Royal Society. Pada tahun setelah menerima Hadiah Nobel Zernike menikahi Lena Baanders, yang dengannya ia tak punya anak. Ia pensiun pada 1958 dan pada 1961 pindah ke Naarden (dekat Amsterdam). Minatnya amat luas, termasuk pengajaran pendidikan dasar, filsafat alam, dan agama.