Pada 5 Desember 1951, Francisco Javier Nuño y Guerrero menggantikan Ignacio Placencia y Moreira dalam jabatan Uskup Zacatecas. Pada 18 Desember 1954, Paus Pius XII mengangkatnya menjadi Uskup Agung Tituler Garella dan uskup agung koajutor Guadalajara. Ia mulai menjabat pada 10 April 1955. Pada 25 Maret 1972, Paus Paulus VI mengangkatnya menjadi Uskup San Juan de los Lagos. Ia mulai menjabat pada 29 Juni.
Pada 10 Januari 1981, Paus Yohanes Paulus II menerima pengunduran diri dari Francisco Javier Nuño y Guerrero. Francisco Javier Nuño y Guerrero terlibat dalam Konsili Vatikan Kedua.
