Bortezomib adalah obat antikanker yang digunakan untuk mengobati mieloma multipel dan limfoma sel mantel,[4] termasuk mieloma multipel pada mereka yang telah dan belum pernah menerima pengobatan.[3] Umumnya digunakan bersama dengan obat lain.[3] Obat ini diberikan melalui suntikan.[4]
Efek samping yang umum termasuk mual, diare, kelelahan, trombosit rendah, demam, mati rasa, sel darah putih rendah, sesak napas, ruam dan nyeri perut. Efek samping berat lainnya termasuk tekanan darah rendah, sindrom lisis tumor, gagal jantung, dan sindrom leukoensefalopati posterior reversibel.[3][4] Obat ini termasuk dalam kelas obat yang dikenal sebagai penghambat proteasom.[4] Obat ini bekerja dengan menghambat proteasom, kompleks seluler yang memecah protein.[3]
Bortezomib awalnya dibuat pada tahun 1995 di Myogenics. Obat (PS-341) diuji dalam uji klinis Fase I kecil pada orang dengan mieloma multipel. Obat ini dibawa ke uji klinis lebih lanjut oleh Millennium Pharmaceuticals pada bulan Oktober 1999.[7]
Pada bulan Mei 2003, bortezomib disetujui di Amerika Serikat oleh FDA untuk digunakan pada mieloma multipel, berdasarkan hasil uji coba Fase II SUMMIT.[8][9] Pada tahun 2008, bortezomib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan awal orang dengan mieloma multipel. Bortezomib sebelumnya disetujui pada tahun 2005 untuk pengobatan penderita mieloma multipel yang telah menerima setidaknya satu terapi sebelumnya dan pada tahun 2003 untuk pengobatan mieloma multipel yang lebih refrakter.[10]
Persetujuan tahun 2008 didasarkan pada uji coba internasional, multisenter, label terbuka, kontrol aktif pada penderita mieloma multipel simptomatik yang sebelumnya tidak pernah diobati. Orang-orang diacak untuk menerima sembilan siklus melfalan oral (M) ditambah prednison (P) atau MP ditambah bortezomib. Orang-orang menerima M (9mg/m2 ) ditambah prednison (60mg/m2 ) setiap hari selama empat hari setiap 6 minggu atau jadwal MP yang sama dengan bortezomib; 1,3mg/m2 iv pada hari ke-1, ke-8, ke-11, ke-22, ke-25, ke-29, dan ke-32 setiap siklus 6 minggu, untuk 4 siklus kemudian sekali seminggu selama 4 minggu untuk 5 siklus. Waktu hingga perkembangan (TTP) adalah titik akhir kemanjuran primer. Kelangsungan hidup keseluruhan (OS), kelangsungan hidup bebas perkembangan (PFS), dan tingkat respons (RR) adalah titik akhir sekunder. Orang-orang yang memenuhi syarat berusia > 65 tahun. Sebanyak 682 orang diacak: 338 untuk menerima MP dan 344 untuk kombinasi bortezomib plus MP. Demografi dan karakteristik dasar penyakit serupa antara kedua kelompok.[10]
Uji coba dihentikan setelah analisis sementara yang ditentukan sebelumnya menunjukkan peningkatan signifikan secara statistik dalam TTP dengan penambahan bortezomib ke MP (median 20,7 bulan) dibandingkan dengan MP (median 15 bulan) [HR: 0,54 (95% CI: 0,42, 0,70), p= 0,000002]. OS, PFS, dan RR juga secara signifikan lebih unggul untuk kombinasi bortezomib-MP.[10]
Pada bulan Agustus 2014, bortezomib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan ulang orang dewasa dengan mieloma multipel[11][12] yang sebelumnya telah merespons terapi bortezomib dan kambuh setidaknya enam bulan setelah menyelesaikan pengobatan sebelumnya.[12]
Pada bulan Oktober 2014, bortezomib disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan orang-orang yang belum pernah menjalani pengobatan dengan limfoma sel mantel.[12]
Formulasi bortezomib siap pakai disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada bulan September 2024.[2][13]
Kegunaan medis
Dua uji coba label terbuka menetapkan efikasi bortezomib (dengan atau tanpa deksametason) pada hari ke-1,4,8, dan ke-11 dari siklus 21 hari untuk maksimum delapan siklus pada orang yang sebelumnya telah diobati dengan mieloma multipel yang kambuh/refrakter. Fase III menunjukkan keunggulan bortezomib dibandingkan dengan regimen deksametason dosis tinggi (misalnya median TTP 6,2 vs 3,5 bulan; dan kelangsungan hidup 1 tahun 80% vs 66%).[14] Studi baru menunjukkan bahwa bortezomib berpotensi membantu pemulihan dari pengobatan vinkristin dalam mengobati leukemia limfoblastik akut, saat menggantikan vinkristin dalam prosesnya.[15]
Bortezomib juga dievaluasi bersama dengan obat lain untuk pengobatan mieloma multipel pada orang dewasa. Terlihat bahwa bortezomib plus lenalidomida plus deksametason serta bortezomib plus melfalan dan prednison dapat menghasilkan peningkatan besar dalam kelangsungan hidup bebas perkembangan.[16]
Efek samping
Efek samping gastrointestinal dan astenia merupakan efek samping yang paling umum.[17] Bortezomib dikaitkan dengan neuropati perifer pada 30% orang yang mengakibatkan nyeri. Kondisi ini dapat memburuk pada orang dengan neuropati yang sudah ada sebelumnya. Selain itu, mielosupresi yang menyebabkan neutropenia dan trombositopenia juga dapat terjadi dan membatasi dosis. Namun, efek samping ini biasanya ringan dibandingkan dengan transplantasi sumsum tulang dan pilihan pengobatan lain untuk orang dengan penyakit lanjut. Bortezomib dikaitkan dengan tingkat herpes zoster yang tinggi,[18] meskipun asiklovirprofilaksis dapat mengurangi risiko ini.[19]
Efek samping okular seperti kalazion atau hordeolum (bintitan) mungkin lebih umum terjadi pada wanita dan menyebabkan penghentian pengobatan.[20] Nefritis interstisial akut juga telah dilaporkan.[21]
Interaksi
Polifenol yang berasal dari ekstrak teh hijau termasuk epigalokatekin galat (EGCG), yang diharapkan memiliki efek sinergis, justru ditemukan mengurangi efektivitas bortezomib dalam percobaan kultur sel.[22]
Farmakologi
Bortezomib terikat pada partikel inti dalam proteasom khamir. Molekul bortezomib berada di bagian tengah yang diwarnai berdasarkan jenis atom (boron = merah muda, karbon = sian, nitrogen = biru, oksigen = merah), dikelilingi oleh permukaan protein lokal. Bercak biru adalah residu treonina katalitik yang aktivitasnya diblokir oleh keberadaan bortezomib.
Atom boron dalam bortezomib diusulkan untuk mengikat situs katalitik dari proteasom 26S[23] dengan afinitas dan spesifisitas yang tinggi. Pada sel normal, proteasom mengatur ekspresi dan fungsi protein dengan mendegradasi protein yang terubikitinasi, dan juga membersihkan sel dari protein yang abnormal atau salah lipat. Data klinis dan praklinis mendukung peran proteasom dalam mempertahankan fenotipe abadi sel mieloma, serta data kultur sel dan xenograft mendukung fungsi serupa pada kanker tumor padat. Sementara beberapa mekanisme mungkin terlibat, penghambatan proteasom dapat mencegah degradasi faktor pro-apoptotik, sehingga memicu kematian sel terprogram pada sel neoplastik. Bortezomib menyebabkan perubahan cepat dan dramatis pada kadar peptida intraseluler yang diproduksi oleh proteasom.[24] Beberapa peptida intraseluler telah terbukti aktif secara biologis, sehingga efek bortezomib pada kadar peptida intraseluler dapat berkontribusi terhadap efek biologis dan/atau efek samping obat.
Farmakokinetik dan farmakodinamik
Setelah pemberian subkutan, kadar plasma puncak adalah ~25-50 nM dan puncak ini bertahan selama 1-2 jam. Setelah injeksi intravena, kadar plasma puncak adalah ~500 nM tetapi hanya selama ~5 menit, setelah itu kadarnya turun dengan cepat saat obat didistribusikan ke jaringan (volume distribusi adalah ~500 L).[25][26] Kedua rute memberikan paparan obat yang sama dan kemanjuran terapeutik yang umumnya sebanding. Waktu paruh eliminasi adalah 9–15 jam dan obat tersebut terutama dibersihkan oleh metabolisme hati.[27]
Farmakodinamik bortezomib ditentukan dengan mengukur penghambatan proteasom dalam sel mononuklir darah tepi yang diambil dari orang yang menerima obat tersebut.
Masyarakat dan budaya
Ekonomi
Di Britania Raya, NICE awalnya merekomendasikan agar bortezomib tidak digunakan pada bulan Oktober 2006, karena biayanya sekitar £18.000 per orang, dan karena penelitian yang ditinjau oleh NICE melaporkan bahwa bortezomib hanya dapat memperpanjang harapan hidup rata-rata enam bulan dibandingkan pengobatan standar.[28] Namun, perusahaannya kemudian mengusulkan pengurangan biaya terkait kinerja untuk mieloma multipel,[29] dan usulan ini diterima.[30]
↑World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
↑Joshi J, Tanner L, Gilchrist L, Bostrom B (August 2019). "Switching to Bortezomib may Improve Recovery From Severe Vincristine Neuropathy in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia". Journal of Pediatric Hematology/Oncology. 41 (6): 457–462. doi:10.1097/MPH.0000000000001529. PMID31233464. S2CID195357104.
↑Voorhees PM, Dees EC, O'Neil B, Orlowski RZ (December 2003). "The proteasome as a target for cancer therapy". Clinical Cancer Research. 9 (17): 6316–25. PMID14695130.
↑Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, etal. (May 2011). "Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study". The Lancet. Oncology. 12 (5): 431–40. doi:10.1016/s1470-2045(11)70081-x. PMID21507715.
